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#基因疗法
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▎药明康德内容团队编辑
2012年，7岁的Emily Whitehead在经历过急性淋巴细胞白血病两次复发后，命悬一线。在尝试各种传统疗法都失败后，医生表示已经无力回天了。然而，她的父母却不甘心就这样放弃女儿的生命，转而冒险让Emily参加了美国宾夕法尼亚大学（University of Pennsylvania）的一项试验性疗法，寻求一线生机。就这样，Emily成为了全球第一个接受试验性细胞疗法的儿童患者，并最终得到了成功救治：检查结果显示，治疗后她体内的癌细胞消失了，如今她已经无癌生存了八年。作为人类抗癌史上的里程碑，Emily的故事变得广为人知，也鼓舞了全世界为攻克疾病寻找新疗法的科学家。
▲Emily是全球第一个接受实验性细胞疗法的儿童（图片来源：参考资料[1]）
在2017年8月，拯救了Emily生命的创新疗法正式在美获批上市，它就是由宾夕法尼亚大学和诺华公司（Novartis）共同研发的全球首款CAR-T药物Kymriah。其原理是通过提取、改造患者自身的免疫细胞来精准、高效攻击癌细胞，治疗恶性肿瘤。
▲诺华的Kymriah是美国境内首款获批的基因疗法（图片来源：诺华）
从那时起，以CAR-T为典型代表的细胞与基因疗法迅速发展成为医药健康行业炙手可热的领域：它使得人类能以一种全新的治疗范式有效治疗乃至治愈非常棘手的癌症和罕见遗传病，让成千上万像Emily一样的患者的生命故事得以改写。其实，细胞与基因疗法的发展可以追溯到数十年前，但直到最近几年才分别有所突破。其中细胞疗法方面最大的突破恰是来自CAR-T疗法。2017年，Kymriah与另一款由吉利德科学公司旗下Kite Pharma开发的CAR-T新药Yescarta（治疗特定淋巴瘤）相继在美国获批，让细胞疗法在癌症治疗中占有了一席之地。基因疗法也在经历长时间的蓄势之后，技术方面有了长足的进步。在最近几年亦有数款相关药物在全球相继获批，分别用于治疗包括脊髓性肌肉萎缩、β地中海贫血等因特定基因突变导致的严重遗传病。“对任何一种新的疗法而言，从零到一的突破都是最难的。当前的进展对整个业界都是很大的鼓励——无论是研发者还是投资者。”张幼翔博士说道。加入药明康德前，张幼翔博士曾在新基（Celgene，已被百时美施贵宝收购）、基因泰克（Genentech）等多家知名生物医药公司担任要职，在细胞和基因疗法领域拥有尤为丰富的经验。在为我们分享对细胞与基因疗法发展现状观察和未来展望时张幼翔博士指出，这一领域虽然总体尚处在起步阶段，但当前的发展速度是爆发式的。随着多个新药的成功获批以及相关技术的进步，细胞与基因疗法已然成为行业热门领域，全球数以千计的相关药物进入临床阶段，不少已在临床后期，这将在未来几年催生一波细胞与基因疗法的新药浪潮。理论上，细胞和基因疗法也可以拆分来看。其中基因疗法主要指将外源正常基因导入靶细胞，以纠正或补偿缺陷和异常基因引起的疾病，以达到治疗目的。根据将基因导入到细胞的载体性质，主要分为两大类。一类使用的是非病毒载体，比如质粒DNA；另一类用得比较多的是病毒载体。病毒载体又可以分为两类，第一类是“可复制型”病毒载体，比如腺病毒和疱疹病毒（HSV）。第二类是“不可复制型”病毒载体，比如慢病毒和腺相关病毒（AAV）。细胞疗法指的是将正常或生物工程改造过的人体细胞移植或输入患者体内，新输入的细胞可以替代受损细胞、或者具有更强的免疫杀伤功能，从而达到治疗疾病的目的。细胞疗法也主要分两类。一类使用免疫细胞来做药，典型代表就是CAR-T疗法，此外还有TCR-T疗法、以及树突状细胞疗法。另一类则发挥干细胞特点，利用细胞的分化能力来做疗法，包括间充质干细胞和诱导性多能干细胞。
▲CAR-T疗法简介（图片来源：参考资料[2]）
目前已经获批的CAR-T细胞疗法在复发/难治性急性淋巴细胞白血病治疗上应用得最多，疗效也最好。目前很多相关的科研都在进行中，它所针对的靶点，理论上可以适用于很多其它肿瘤疾病，比如，多发性骨髓瘤，CD19阳性的淋巴瘤等。张幼翔博士认为，细胞疗法有潜力成为人类战胜癌症的重要治疗手段之一。而基因疗法方面，随着基因编辑技术的发展，其被广泛应用于多个疾病领域，除了血液系统遗传疾病如地中海贫血、镰状细胞病、血友病等常见适应症外，近年来还已经被应用到包括心血管疾病、眼部疾病、神经系统疾病、代谢系统疾病、实体瘤等更广泛的领域。近几年，细胞与基因疗法相关药物开发热情显著增长，有很多正在进行的临床试验，许多创新公司参与其中。最近，有关临床试验中也不断有好消息传来。张幼翔博士表示，他深信细胞与基因疗法将改变我们的医疗方式，在未来成为疾病治疗的主流疗法之一。然而，细胞和基因疗法开发潜力是巨大的，但挑战和困难也不容忽视，想要获得高速发展，仍旧有一系列瓶颈和挑战有待进一步突破，例如研发周期长、成本高、制造难、审批门槛高且耗时长、副作用风险等。张幼翔博士指出，未来要充分发挥细胞与基因疗法的潜力，持续扩大受益患者的范围，还需要行业不断提升研发技术，逐步优化相关生产及物流的流程，不断降低生产成本。
他强调说：“现在整个医药领域都在积极开发细胞和基因疗法产品，但行业目前的瓶颈不在开发上，而在生产及测试放行的能力上——产品能开发出来，不代表它能被生产出来；能生产出来，还要考虑放大规模和降低成本的问题。”
▲病毒载体示意图（图片来源：药明康德细胞和基因疗法CDMO平台网站 ）
例如在基因疗法中，不可复制的慢病毒载体或者AAV载体，在生产工艺上就有很大的缺口。根据导入基因的不同，有些病毒的生产需要大体积的发酵，才能满足一位患者的治疗需要，这就使得进行商业化生产的意义很有限。因此如何解决病毒载体的生产效能及放大，是整个行业所面临的一大挑战。细胞疗法方面，也需要考虑其工程化生产上的限制，这与生物制品生产有很大区别。自体性细胞疗法作为个体化治疗，是使用患者自身的细胞去做扩增，所以是单个批次的产品专为一位患者生产，而不像生物制品，一个批次产品可供给大量患者使用。这就意味着生产规模永远达不到生物制品那么大，经济性上也就有差别。同时细胞疗法，特别是同种异体细胞疗法，还面临人体配型的问题。细胞本身和人体是具有免疫反应的，需要确保改造过的细胞应用回患者身上不产生免疫反应。此外，细胞疗法的生产需要考虑产品及原材料的供需调配和复杂的产品质量检测等问题。“由此可见，细胞疗法生产上面临的很多的问题，是原来生物制品没有遇到过的。”张幼翔博士说。张幼翔博士指出，细胞与基因疗法领域只有妥善解决当前的瓶颈和挑战才能真正广泛应用。而作为开放式赋能平台，药明康德细胞和基因疗法CDMO平台早已着眼于行业痛点，在多方面进行了前瞻性布局，通过建立先进的全球化研发和生产平台提供一系列解决方案，帮助广大合作伙伴应对研发中遇到的生产及测试放行的问题。在细胞疗法中已经取得突破的CAR-T领域，现有生产流程大多需要大量人工操作，不仅容易出错，而且成本高，同时很多制造流程是开放式的，有较高的污染风险。药明康德细胞和基因疗法CDMO平台意识到自动化、封闭式、无菌化的制造工艺将是必然趋势，最近，其在费城的生产基地就引进了先进的封闭式自动化平台，以满足行业生产制造方面需求，并规避上述问题，严格质量达标。同时，由于细胞疗法产品对调配时效性有很高要求，依托药明康德平台全球化的独特优势，细胞和基因疗法CDMO平台在中、美各有基地，分别满足当地客户的生产制造需求，保障时效性。
▲药明康德细胞和基因疗法CDMO平台费城研发及生产基地
在基因疗法方面，基因的导入是生产制造真正的限制性因素。目前，药明康德细胞和基因疗法CDMO平台已建立了大规模、可扩展性强的AAV和慢病毒平台，能够及时提供高性价比且可满足商业化生产的病毒载体。其位于无锡的基地于2019年8月宣布与锦斯生物共同开拓溶瘤病毒CDMO服务平台，并于去年11月与韩国基因治疗生物公司GeneMedicine达成战略合作协议，为后者的关键研发项目提供覆盖溶瘤病毒产品开发、生产和FDA临床试验申报所需的服务。这意味着，该基地让药明康德细胞和基因疗法CDMO平台有能力为全球客户提供符合国际标准的溶瘤病毒产品研发和生产服务。同时，在拥有使用病毒作为载体给细胞导入基因的主流平台之外，药明康德细胞和基因疗法CDMO平台还正在大力发展诸如电穿孔法 (electroporation) 这种将外源基因通过电场作用导入目标细胞的更高效且颇具前景的技术。
▲药明康德细胞和基因疗法CDMO平台无锡生产基地
张幼翔博士强调，细胞与基因疗法生产工艺流程相当复杂，其中涉及到居高不下的原料和人力成本，在很大程度上也造成了目前有关疗法费用高昂的问题。作为具备先进研发及制造能力的CDMO，药明康德细胞和基因疗法CDMO平台致力于为行业客户提供真正的一站式服务，通过提高效率、节约成本，帮助进一步提升细胞和基因疗法的患者可及性，助力更多合作伙伴的创新疗法早日进入市场。不可否认，作为一个前沿领域，细胞与基因疗法虽然挑战重重，却整体向好。对此，张幼翔博士说：“事实上任何一个新的药物或疗法出现时都曾面临类似的情况。监管机构也要跟着业界一起去学习怎么去监管，所有人都以高度的热情加入，学习和开拓并行，这是一个必经的过程。我相信，再过5到10年，随着知识与经验的积累，整个行业会更加先进、高效、标准化。”细胞与基因疗法的高速发展也吸引了大众对这一相对新颖的医疗领域的极大关注和很高期待。对于长期围绕细胞与基因疗法的安全性、伦理等热门话题，张幼翔博士相信，通过全行业的努力，这些大众关心的问题一定能够很好及有效地解决。放眼未来，张幼翔博士充满信心：“目前，人类对疾病机制认识的高度与深度前所未有，同时，行业已清楚地看到了细胞和基因疗法要充分发挥其潜能还需解决的问题。我们愿与全球创新力量携手，坚定地向下一个阶段进发。我相信，细胞与基因疗法的春天并不遥远，未来可期。”参考资料：
[1] Celebrating 6 Years Cancer Free. Retrieved July 2, 2020 from https://emilywhiteheadfoundation.org
[2]How CAR T-Cell Therapy Works. Retrieved July 2, 2020 from https://www.dana-farber.org/cellular-therapies-program/car-t-cell-therapy/how-car-t-cell-therapy-works/
[3] 8次癌症复发，参加5项临床试验，她的“搏命”之旅也是医药创新的见证Retrieved July 2, 2020 from https://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzAwMDA5NTIxNQ==&mid=2649986832&idx=1&sn=727ecd687d7ba1abdf3b00d64a3008cc&chksm=82e91190b59e98869b2b38d588f29942cd8b543c2e3e53b8ff72ad01fcb3bc34f8bcfc1addce&token=1686725226&lang=zh_CN#rd
[4]重磅！首款CAR-T疗法今日获批.Retrieved July 2, 2020 from https://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzAwMDA5NTIxNQ==&mid=2649964712&idx=1&sn=1f629db85a2335ef0193da44f91cd596&chksm=82e9c628b59e4f3ea7d0773df746c1d3517e3dc4022d74d94d933eec75af667ff8a4d7a49abe&token=1686725226&lang=zh_CN#rd
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