前沿 | 诺奖得主创建公司再获突破，首次完成CRISPR体内编辑骨髓细胞

▎药明康德内容团队编辑

Intellia Therapeutics是由2020年诺贝尔化学奖得主Jennifer Doudna博士联合创建的生物技术公司，致力于利用CRISPR基因编辑技术，通过在体内和体外进行基因编辑开发创新疗法。去年11月，该公司的在研基因编辑疗法NTLA-2001完成1期临床试验的首例患者给药，实现了首次通过全身性给药，在人体内进行基于CRISPR/Cas9技术的基因编辑。

日前，该公司宣布，在临床前研究中完成了对骨髓和造血干细胞进行体内基因编辑的概念验证。新闻稿指出，这是该公司首次证明，使用非病毒递送平台，可以通过全身性给药，完成肝脏以外组织的体内基因编辑。对于开发治疗像镰刀型细胞贫血病（SCD）等遗传性血液疾病的疗法来说，这一突破有望克服与体外基因编辑相关的操作复杂性和安全性隐患。

基因编辑疗法在治疗β地中海贫血（TDT）和SCD患者的临床试验中已经展现出功能性治愈的潜力。不过这种基因编辑疗法需要从患者体内收集造血干细胞，在体外进行基因编辑改造，然后再输回到患者体内。整个疗法制造过程复杂，而且患者在接受治疗之前，需要接受药物治疗清除骨髓中已有的干细胞，为输入的细胞提供生长空间。这带来免疫抑制、感染、以及与化疗药物相关的潜在癌症风险。

Intellia公司开发的体内基因编辑技术旨在通过脂质纳米颗粒（LNPs），将基因编辑系统直接递送到骨髓中，对骨髓细胞和造血干细胞进行编辑，从而免除了体外编辑细胞的复杂过程和清除已有骨髓干细胞的步骤。不过，这一策略需要解决的问题是脂质体通常会首先被肝脏吸收，想要靶向编辑骨髓中的干细胞，需要设计定向骨髓的LNPs。

图片来源：参考资料[1]

在日前的报告中，Intellia公司设计的骨髓定向LNPs，能够在小鼠模型中成功对骨髓和造血干细胞和祖细胞进行体内基因编辑，而且基因编辑的水平预计能够在SCD患者中达到功能性治愈效果。

▲骨髓定向脂质纳米颗粒携带的CRISPR系统成功对骨髓和造血干细胞/祖细胞进行基因编辑（图片来源：参考资料[1]）

与基于病毒载体的基因编辑疗法不同的一点是，LNP递送平台不会激发免疫系统的免疫反应，因而可以重复给药，进一步增强基因编辑的效果。在报告中，研究人员也展示了利用LNP多次递送基因编辑系统，能够在小鼠中提高骨髓和造血干细胞的编辑比例。

▲多剂治疗提高骨髓和造血干细胞的编辑比例（图片来源：参考资料[1]）

“这些新数据意味着我们可能避免骨髓移植，开发一种更为安全的治疗血液疾病的方法。”Intellia公司总裁兼首席执行官John Leonard博士说，“我们证明了最初用于靶向肝脏的LNP平台可以用于在其它组织中获得有意义的基因编辑水平，进一步体现了Intellia技术平台在变革遗传病患者生活方面的潜力。”