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众所周知，糖尿病患者胰腺中的胰岛β细胞功能受损，通常无法产生足够的胰岛素来维持正常血糖水平。那么，反过来，血糖变化是否也会导致β细胞损伤？全球权威糖尿病机构，哈佛医学院乔斯林糖尿病中心发表于《分子代谢》（Molecular Metabolism）的最新研究发现，当血糖水平仅轻度升高，还处于糖尿病前期时，就足以让β细胞的功能出现紊乱。这项研究为“血糖毒性效应”补充了重要证据，增进了我们对糖尿病患者中胰岛素分泌减弱、β细胞死亡、治疗“蜜月期”（指确诊后早期血糖容易控制）等现象的理解。
截图来源：Molecular Metabolism
长期以来，乔斯林糖尿病中心的Gordon C. Weir教授及其团队都在研究2型糖尿病中的胰岛素第一时相分泌——葡萄糖诱导β细胞中的胰岛素“存货”迅速释放，以及随着疾病进展这种分泌如何减弱甚至消失。Weir教授解释，在血糖水平正常的健康人中，人体对葡萄糖的反应迅速，伴有大量胰岛素分泌。而在血糖水平轻度升高但还未发展为糖尿病的人群中，胰岛素的第一时相分泌已经受损，当血糖进一步升高时，第一时相分泌几乎消失。好在，第二时相分泌——不断新合成的胰岛素仍可以发挥降低血糖的作用。为了拓展对不同血糖水平下β细胞变化的理解，研究团队在最新试验中，将实验大鼠胰腺切除了90%使其血糖升高，并观察大鼠在术后的β细胞功能。
▲功能正常的β细胞（绿色）能够产生胰岛素、促进血糖调节（图片来源：Credit: Masur / Wikimedia Commons）在术后仅有轻度血糖升高的大鼠中，研究人员观察到，胰岛中的基因表达发生了令人难以置信的明显变化。所观察到的这种变化不仅影响β细胞的功能，还影响β细胞分裂和生长的能力。通常，健康的β细胞可能会通过细胞增殖来应对血糖水平升高，而这些细胞则在分裂时出现障碍。Weir教授认为，这在一定程度上解释了2型糖尿病第一时相胰岛素分泌的衰减。另外，考虑到在一些糖尿病患者中，接受胃旁路手术后血糖水平恢复正常，第一时相分泌也能够恢复正常，这种现象支持了“血糖升高带来β细胞毒性”的推测。
图片来源：Pexels
更令人意外的是，这些基因表达的变化还让β细胞更脆弱，更容易出现自身免疫和炎症。在血糖水平轻微升高的实验大鼠中，研究团队观察到，与T细胞相互作用有关的β细胞关键基因的表达急剧增加，这种相互作用会让β细胞更容易成为自身免疫攻击的靶标，从而加速疾病的发展。这也有助于理解，1型糖尿病患者β细胞快速死亡的情况。在1型糖尿病患者体内，T细胞会影响、攻击β细胞，导致血糖水平上升，这可能又进而让β细胞受到更多攻击。Weir教授指出：“我们发现，血糖水平越高，这种疾病表达变化就越严重。”因此，这也在一定程度上阐明了糖尿病患者治疗往往会有蜜月期的原因：如果通过胰岛素或药物治疗让血糖降低到仅轻度升高的水平，那么剩余的β细胞的功能就会好得多。
整体而言，与血糖毒性有关的这一系列变化显示，负责胰岛素分泌的许多关键基因被下调，而正常情况下被抑制基因则表达增加。这表明，在血糖轻度升高时，就会导致基因表达的改变，从而对β细胞的功能、生长和脆弱性产生不利影响。虽然这只是一项基础研究，但提醒了血糖水平升高带来的麻烦，可能比我们想见的更大。
参考资料（可上下滑动查看）
[1] Aref G. Ebrahimi, et al., (2020). Beta cell identity changes with mild hyperglycemia: Implications for function, growth, and vulnerability. Molecular Metabolism, DOI: 10.1016/j.molmet.2020.02.002
[2] What Makes the Newly Approved Drug for Depression So Different?. Retrieved Apr 1, 2020, from https://medicalxpress.com/news/2020-04-small-blood-glucose-trigger-big.html
注：本文旨在介绍医药健康研究进展，不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。
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