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“我从一开始就在（疫情）一线。我观察到很多患者出现了血栓，没有糖尿病的患者也出现高血糖症状，而且很多人的心脏和肾脏都受到了损伤……”自新冠疫情在纽约爆发后，哥伦比亚大学欧文医学中心（Columbia University Irving Medical Center）的心脏病学专家Aakriti Gupta博士是首批进入ICU参与新冠病毒疾病（COVID-19）患者救治的医生之一。在一线工作不久，他就意识到这不仅仅是一种呼吸系统疾病。为了更好处理患者的非呼吸系统症状，他与同事一道结合临床经验并回顾了现有研究，近日在《自然-医学》发表综述，全面阐述了新冠病毒对肺以外器官的影响。综述提出，血液系统、心血管、肾、胃肠肝胆、神经系统、内分泌系统、眼部和皮肤都可能会受到新冠病毒的影响。文章通讯作者为哥伦比亚大学医学院主席Donald Landry博士，共同作者还包括哈佛大学、耶鲁大学、梅奥诊所、西奈山医院等诸多顶级学术机构的临床医生。
截图来源：Nature Medicine
在探讨多器官系统的损伤之前，研究团队先回顾了相关的病理机制。综述指出，由于新冠病毒入侵宿主细胞的受体ACE2在多种肺外组织中表达，直接病毒组织破坏是可能的损伤机制。可能与COVID-19肺外表现有关的其他机制包括：内皮损伤和血栓炎症（thromboinflammation）：在COVID-19多种器官的血管中都观察到了感染介导的内皮损伤和炎症，这可能会触发产生凝血酶过多，引发血栓炎症反应并最终导致微血栓沉积和微血管功能障碍。免疫反应失调：在病毒快速复制的情况下，T细胞淋巴衰竭，干扰素信号被抑制，先天免疫的过度激活，IL-6和TNFα等促炎细胞因子大量产生，导致免疫反应失调和细胞因子释放综合征，这通常是COVID-19重症患者的表现。肾素-血管紧张素-醛固酮（RAAS）系统失调：RAAS系统与一系列人体关键生理过程有关，包括体液和电解质平衡、血压调节，血管通透性和组织生长。ACE2参与调节RAAS通路，可裂解血管紧张素I和血管紧张素II，后者起到血管扩张、抗增殖和抗纤维化等作用。由于病毒进入相关的ACE2通路，可导致RAAS系统失调。
▲在TMPRSS2蛋白酶的协助下，新冠病毒通过S蛋白结合ACE2进入宿主细胞（最左侧）。感染引起COVID-19的潜在机制包括：①病毒直接介导的细胞损伤；②RAAS系统失调；③内皮细胞损伤和血栓炎症；④免疫应答异常调节和过度炎症。（图片来源：参考资料[1]）
在血液学方面，我们已经知道CD4 + T细胞和CD8 + T细胞减少、白细胞增多、血小板减少均与COVID-19重症相关。凝血功能异常是随着全球疫情发展被逐渐注意到的问题。中国和荷兰研究报道，ICU患者中的血栓并发症可能多达30%。综述作者之一，哈佛医学院血液学研究员Kartik Sehgal博士也表示，“我们发现了许多血栓性并发症，超过了我们以往对其他病毒性疾病的经验范围，它们可能对患者产生深远的影响。”研究团队认为，这些血栓并发症可能源于病毒对血管内细胞的攻击。所形成的血栓大小不一，可能会遍及全身，对器官造成严重破坏，使血栓炎症持续恶性循环。从血液指标来看。D-二聚体、纤维蛋白原水平升高、血小板计数异常等与COVID-19相关凝血异常有关。为了抗血栓，目前哥伦比亚大学的研究团队正在进行一项随机临床试验，以研究COVID-19重症患者使用抗凝药物的最佳剂量和时机。严重炎症也会刺激免疫系统，类固醇激素抑制免疫系统在COVID-19中的作用一直存有争议。但近期RECOVERY临床试验发现，地塞米松可使重症患者的死亡风险降低1/3。目前也有针对血栓炎症和IL-6信号通路等免疫功能的随机临床试验正在开展。
前文中提到的血栓无疑会增加心血管风险，但研究团队认为，新冠病毒还会以其他方式攻击心脏，可直接或间接引起心肌损伤、急性冠状动脉综合征（ACS）、心肌病、心律失常、心源性休克等。比如，约20%-30%COVID-19住院患者发生心肌损伤，在有心血管疾病病史的患者中，这一比例为55%。7%-33%的COVID-19危重症患者中存在双室心肌病（Biventricular cardiomyopathy）。在对中国武汉138例患者的研究中，心律失常发生在17%的住院患者和44%的ICU患者中，美国纽约的队列数据也观察到了相似的趋势。关于心脏损伤的机制，Gupta博士认为“目前尚不清楚，因为尸检很少从心脏组织中分离到新冠病毒。”全身性炎症和随之而来的细胞因子风暴可能会破坏心肌。
另一个令人惊讶的发现是，COVID-19重症患者发生急性肾脏损伤（AKI）的比例很高。中国研究中，住院患者AKI的发生率介于0.5%-29%，美国患者研究中的数据则更高，纽约市医院系统中对近5500名COVID-19患者的分析显示AKI发生率为37%。还有研究报道，近一半的COVID-19患者出现血尿，87%的COVID-19危重症患者出现蛋白尿。Gupta博士表示，“大约有5%-10%的患者需要透析，这个数字非常高。”研究团队更进一步指出，值得注意的是，出现肾脏损伤的COVID-19患者比例远高于SARS流行期间的数字。研究发现在肾脏中ACE2受体浓度很高，这可能是造成肾脏损害的原因。目前还缺乏有关长期肾脏损害的数据，但研究团队推测相当一部分患者可能需要继续进行透析。
在不同报道中，胃肠道症状的发病率从12%至61%不等。胃肠道症状可能与疾病持续时间较长有关，但尚未观察到与死亡风险增加有关，常见报道症状包括厌食症，恶心呕吐，腹泻和腹痛（3%）。肝胆损伤则更多出现在重症患者中。COVID-19危重症患者中，肝细胞损伤发生率约14%-53%。患者通常出现转氨酶升高，但低于正常上限的5倍。已有来自中国和美国研究团队的急性肝炎报道。一些研究也报道了患者胆红素升高与病情严重有关。
大约1/3的患者可能会出现神经系统症状，包括中枢神经系统症状（头痛、头晕），周围神经系统症状（如嗅觉丧失）和骨骼肌肉症状（如疲劳）。更令人担忧的是，重症患者中，由血栓引发的中风发生率高达6%，谵妄发生率高达8%-9%。Gupta博士解释，一些患者需要插管2-3周，部分患者甚至需要依赖呼吸机30天或更长时间。“插管时间非常长，患者需要大量镇静。人们都熟知ICU谵妄，患者出现幻觉，可能更多是长时间镇静而非病毒的影响。”
▲COVID-19的常见肺外表现（图片来源：参考资料[1]）
此外，综述还提到患者出现结膜充血，结膜炎和眼底改变等眼部表现，血糖代谢异常等内分泌问题，以及红斑性皮疹，荨麻疹和水痘样囊泡等皮肤症状。在综述最后，研究团队表示，除了威胁生命的肺部并发症外，新冠病毒对其他器官的广泛影响也已经逐渐受到更多关注。“这种病毒是不寻常的，我们很难不惊讶于它在人体上的表现之多。”这意味着，临床医生要全面了解COVID-19的多器官表现，科学研究也应跟进病毒特点、疾病机制等重点问题。“在照顾我们面前的患者时，我们的工作仍是牢记所有器官系统。”
本文主要报道多系统致病机制及临床表现要点。综述全文对各靶器官/系统损伤的流行病学和临床表现、病理生理学、诊疗注意事项都有详尽阐述。点击文末“阅读原文/Read more”，即可阅读研究原文。
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参考资料（可上下滑动查看）
[1] Aakriti Gupta, et al., (2020). Extrapulmonary manifestations of COVID-19. Nat Med, DOI: https://doi.org/10.1038/s41591-020-0968-3
[2] Physicians give first comprehensive review of COVID-19's effects outside the lung. Retrieved July 13, 2020, from https://medicalxpress.com/news/2020-07-physicians-comprehensive-covid-effects-lung.html
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