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高密度脂蛋白（HDL）可以转运并促进胆固醇代谢，与我们熟知的“好胆固醇”息息相关，HDL本身也被视为冠心病的保护因素。除此之外，HDL的潜在健康影响或许更为深远。近日，《美国医学会杂志》子刊JAMA Network Open发表哈佛大学团队领衔的一项研究，研究发现，如无另一种载脂蛋白C3的干扰，HDL中载脂蛋白E（APOE）水平较高，与痴呆症风险较低相关。研究结果也为AD疗法提供了新的洞见。
截图来源：JAMA Network Open
在看最新研究之前，我们先简要回顾下HDL和APOE的健康影响是如何“跨界”的。在阿尔茨海默病（AD）中，APOE4是目前已知最强的单基因风险因素。APOE4是载脂蛋白E基因的等位基因之一，因此，APOE基因型也影响着血浆载脂蛋白E的浓度。然而，此前研究显示，在考虑到APOE基因型的影响后，血浆载脂蛋白本身的浓度较低也与痴呆症和AD风险升高有关。在人体中，约一半的血浆载脂蛋白E，就分布在高密度脂蛋白（HDL）上。同时，HDL也不是“一种”颗粒，而是一组异质颗粒，能够测量的包括数百种脂质和超过90种蛋白质。不难理解，脂蛋白的性质及其健康影响，取决于其中的载脂蛋白成分。之前研究还观察到，HDL中较高的载脂蛋白C3（apoC3）水平与冠心病和糖尿病的较高风险相关，而这两者都是痴呆症的已知危险因素。
图片来源：Pixabay
在这一背景下，研究团队进一步评估了血浆HDL成分中载脂蛋白E与认知功能、痴呆症和AD的关联。研究团队分析了银杏记忆评估研究（GEMS，2000-2008年进行）的部分数据，纳入了1351名≥74岁的社区居民，其中女性占47%。在研究开始时，共995名受试者没有痴呆症，在中位时间为5.9年的随访期间，521人被诊断出痴呆症。检测基因型，研究团队观察到，随访期间被诊断为痴呆症的受试者更多携带了上文提到的高风险APOE4基因。结合血液检测和认知评估数据，统计显示，血浆中和HDL中的载脂蛋白E水平较高，都与认知功能更好有关，但与痴呆症或AD风险的关联不显著。进一步观察排除载脂蛋白C3水平的干扰后，数据趋势更为清晰了。不含载脂蛋白C3的HDL中，载脂蛋白E较高与认知功能改善、痴呆症风险降低14%有关。相反，如果HDL同时包含载脂蛋白C3和载脂蛋白E，就观察不到这种关联了。同时，从血浆检测结果中可以看到，在APOE4携带者中，非载脂蛋白C3-HDL中的载脂蛋白E浓度也确实明显较低。
▲不同APOE基因型人群中，含载脂蛋白C3的HDL（深绿）、不含载脂蛋白C3的HDL（浅绿）和非HDL中的APOE蛋白浓度（浅灰）（图片来源：参考资料[1]）
无独有偶。此前也有研究发现，血浆HDL中较高的APOE水平与较低的冠心病风险相关，但如果同时也含有载脂蛋白C3，这种潜在保护作用就消失了。研究通讯作者，哈佛大学公共卫生学院Manja Koch博士表示，这些发现让我们更进一步理解了含有载脂蛋白E、同时不含载脂蛋白C3的脂蛋白的潜在有益作用，将其从心血管疾病扩展到了痴呆症领域。在一并发表的社论文章中，美国国家老龄研究所Madhav Thambisetty博士点评道，这项发现增加了以下可能性：“在与载脂蛋白E相关的AD和痴呆症风险中，HDL相关的蛋白质组成可能是关键决定因素。” 社论还进一步指出，这些发现具有重要的临床转化意义。“由于多项临床试验已证明，增加血浆HDL水平作为冠状动脉疾病的治疗策略具有局限性，靶向HDL相关脂蛋白（如载脂蛋白C3）的潜在临床应用受到了越来越多的关注。相似地，在AD创新疗法研发中，靶向载脂蛋白E的疗法要考虑这些不同效果脂质的复杂相互作用。”
参考资料（可上下滑动查看）
[1] Koch M, et al., (2020). Association of Apolipoprotein E in Lipoprotein Subspecies With Risk of Dementia. JAMA Netw Open, DOI: 10.1001/jamanetworkopen.2020.9250
[2] Thambisetty M. (2020).Plasma Apolipoprotein E Levels and Risk of Dementia—You Are the Company You Keep. JAMA Netw Open, DOI: 10.1001/jamanetworkopen.2020.9501
[3] HDL Protein Linked to Lower Dementia Risk. Retrieved July 15, 2020, from https://www.medpagetoday.com/neurology/dementia/87564
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