糖尿病与急性细菌性皮肤和软组织感染

糖尿病与急性细菌性皮肤和软组织感染

急性细菌性皮肤和软组织感染（skin and soft tissue infections，SSTI）是常见的一类病变，其表现形式、原因和严重程度各不相同，于细菌突破宿主的防御而入侵不同组织时发生。SSTI可从相对轻微和浅表到更深更严重的程度；轻者可以自愈，最为严重的可以致死。美国和英国SSTI发病率估计分别为49.6/1 000和16.4/1 000，但确切无疑的是，真实的患病率要高于这个数字，因为轻症病例很可能不会到医院就诊。欧洲多国的一项调查发现，SSTI是仅次于下呼吸道感染的第二常见的抗生素处方适应证。

1998年，美国食品药品监督管理局（FDA）将SSTI分为非复杂的SSTI和复杂的SSTI两类。前者为通常可以通过抗菌治疗或单独手术治疗的浅表感染，如蜂窝组织炎、单纯性脓肿、脓疱病和疖；后者包括较深的需要更实质性的手术治疗的软组织感染、感染性溃疡、严重感染性烧伤创面、严重脓肿或在严重疾病基础上的感染，这种感染既受到基础疾病的影响且又反过来影响基础疾病的预后，且治疗复杂，如糖尿病足感染（diabetic foot infection，DFI）。2010年，FDA将SSTI更名为“急性细菌性皮肤和皮肤结构感染”（acute bacterial skin and skin structure infections，ABSSSI），将ABSSSI定义为皮肤病变面积≥75 cm²（基于红肿、水肿或硬结面积），包括3种类型的感染：蜂窝织炎/丹毒、伤口感染和大的皮肤脓肿。该《指南》还规定了其他未处理的感染类型，如脓疱病和轻微皮肤脓肿，以及需要更复杂的治疗的感染，如坏死性筋膜炎、DFI、褥疮感染、肌肉坏死和坏疽性脓肿。2016年，美国感染学学会对这些感染分类的文献进行系统性复习，发现这些常见感染类型的SSTI和DFI存在重叠，提出一种基于DFI的SSTI新的分类方案，即SSTI综合分类（consolidated classification of skin and soft tissue infections，COCLASTI）。DFI有其独特性，如大多数患者合并周围血管病变、神经病变和骨组织感染，病情进展迅速而临床表现可以不突出等。严重的SSTI是造成糖尿病患者残疾和死亡的重要原因。糖尿病患者合并坏死性筋膜炎相对少见，但病情往往更危重，能否及早诊断和处治是否得当直接影响到保肢甚至保命。

一、SSTI的流行病学

与没有糖尿病的患者相比，糖尿病患者更容易发生皮肤感染。2005至2010年美国的一项回顾性研究表明，脓肿、蜂窝织炎和其他皮肤感染在糖尿病患者中更为常见。与非糖尿病患者相比，糖尿病患者发生皮肤并发症的风险是非糖尿病患者的4倍。一项包括6万多例糖尿病患者和年龄-性别匹配的非糖尿病对照者的队列研究表明，与对照组相比，糖尿病患者的皮肤感染（蜂窝组织炎等）风险更高，入院和死亡的风险也更大。糖尿病患者存在手术部位感染的高风险。

糖尿病患者SSTI发病率和预后的数据非常有限。鉴于糖尿病患者近三分之一的皮肤感染发生在足部以外的部位，弥合这一知识鸿沟尤为重要。

二、糖尿病合并SSTI的发病机制

糖尿病患者SSTI风险增加的致病机制是复杂和多因素的。血糖控制不良是增加此类风险的主要原因。高糖水平通过蛋白质不可逆的非酶糖化、免疫反应的损害和活性氧的产生与组织损伤相关，活性氧在调节细胞内稳态功能中起着关键的生理作用。

高血糖或使用钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂引起的糖尿可能使糖尿病患者易患泌尿道和生殖道感染。目前尚不清楚皮肤组织间质中葡萄糖浓度增加是否会产生类似的SSTI易感风险。糖尿病患者创面愈合延迟和低效与高血糖引起的损伤有因果关系。间质液中的高糖水平影响皮肤微血管中的透明质酸，有利于内皮细胞上的糖萼丢失，导致创面愈合不良。动物模型表明，皮肤屏障功能紊乱和角质形成细胞增殖/分化过程受损可直接归因于高血糖。高糖水平诱导糖尿病患者皮肤晚期糖基化终末产物的形成和沉积。晚期糖基化终末产物可能影响成纤维细胞活性，减缓细胞外基质中大分子胶原的周转率，增加氧化应激和组织炎症。血糖控制是预防糖尿病皮肤感染、加速康复和降低SSTI不良结局的关键。从确诊糖尿病时就实现最佳血糖控制对于预防并发症至关重要。这同样适用于降低皮肤感染的风险。SSTI有可能是糖尿病的首发表现。

血糖波动大也是导致创面难愈的因素。Atamna等研究显示，无论是糖尿病患者还是非糖尿病患者，血糖波动大的患者，其包括皮肤感染在内的急性感染时的菌血症检出率高，30 d死亡率高和5年生存率下降。神经病变可引起组织中白细胞迁移受损而增加感染风险。外周动脉疾病会减少血管流量，促进细菌复制，减少感染部位抗生素渗透的机会。糖尿病患者的免疫系统也会减弱：神经肽（如P物质和神经生长因子）的产生减少会影响免疫细胞的趋化性、调理作用和细胞内的细菌杀灭作用，延迟伤口愈合并增加细菌感染的风险。

三、糖尿病患者SSTI的特殊性

糖尿病患者SSTI的特殊性有两点需要强调：一是非典型的感染和非典型的临床表现更为常见，例如，患者尽管有严重的SSTI，可能导致截肢甚至危及生命，但其临床表现似乎并没有那么严重，以至于临床经验不够丰富的医师缺乏警觉，耽误了急救。这种误诊和延误紧急处治导致截肢与死亡的病例，并非个别。二是急性、广泛、严重的感染和不规范的治疗导致患者有多种抗生素耐药的风险。

1.坏死性筋膜炎和急性化脓性肌炎：

坏死性筋膜炎是一种进行性、破坏性的细菌感染，沿着组织间隙发展迅速，属于坏死性软组织感染中的一种。大多数的这类感染是混合性感染，但化脓性链球菌（A组链球菌）单独存在可以引起这种破坏性感染。每4例坏死性筋膜炎或化脓性肌炎中就有1例为糖尿病患者。有作者指出，坏死性筋膜炎患者中三分之二为糖尿病患者。坏死性筋膜炎的一种亚型是所谓的Fourniere′s坏疽，细菌可以由会阴部、肛周和尿道进入，沿着解剖学的间隙直到深部组织股部和腹部。Fournier′s坏疽、严重肌肉受累的坏死性蜂窝织炎是严重感染，通常发生于糖尿病患者，尤其好发于长期血糖控制很差的患者。Chen等报道了41例Fourniere′s坏疽患者，其中21例为糖尿病患者，作者指出，这类坏疽最常见的易患因素是糖尿病。

坏死性筋膜炎的发病起初可以表现不突出，炎症区域的疼痛可以是早期的体征，但是，常常伴有明显的全身毒血症状，可以进行性发生多系统器官功能紊乱。感染可以不受阻碍地沿着深部筋膜腔隙发展，组织损伤可以在数小时内广泛传播。然后出现坏疽、溃疡、大疱、皮肤颜色改变等体征。一半的患者可以触及捻发音，X线片上可以看到气体。即使采取合适的治疗，这种感染死亡率仍很高，需要紧急的外科处理，同时评估病变范围和防止组织的进一步破坏。手术中取组织进行细菌培养和药敏试验有利于指导治疗。往往先行紧急地经验性地使用广谱抗生素，有了细菌培养结果后再视情况继续或调整抗生素治疗。

紧急切开和引流以及去除感染的局部组织是治疗坏死性筋膜炎感染的基石。静脉抗生素治疗很重要，可以帮助清除感染。起初的抗生素治疗应该包括万古霉素，以覆盖凝固酶阴性的葡萄球菌和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA），还需要覆盖需氧的革兰阴性细菌。对于威胁生命的深部软组织感染，需要紧急外科探查和广泛清创。同时，给予血流动力学支持、控制高血糖和广谱抗生素治疗。对于代谢内分泌科或内科专科医师而言，处治严重的SSTI，需要外科医师的紧急会诊和处理。

尽管对坏死性筋膜炎的认识有所提高，治疗也有进展，但该病死亡率仍高达25%~35%。一旦发生脓毒症，死亡风险将大幅升高。其原因既与疾病的快速发展有关，也与早期体征和症状的不典型有关，尤其是糖尿病患者。

孙传伟等报道57例坏死性筋膜炎合并脓毒症患者的救治体会。57例患者平均年龄（57.9±12.1）岁；基础疾病以糖尿病居多（70.17%）。按照是否在入院48 h内完成清创手术分为清创组（14例）和对照组（43例），比较两组患者的住院病死率，结果显示，48 h内清创组患者住院病死率显著低于对照组［分别为0（0/14）和25.58%（11/43），P<0.05］。作者强调，坏死性筋膜炎有较高的病死率和致残率；尽早识别和积极外科清创是提高救治效果的关键。林妙芝等回顾性分析109例糖尿病足患者，将其分为糖尿病足组（93例）和糖尿病足伴坏死性筋膜炎（diabetic foot with necrotizing fasciitis，DNF）组（16例）。比较两组患者的临床资料，将差异有统计学意义的指标（白细胞总数、糖化血红蛋白、白蛋白等）和既往报道的相关指标（红细胞分布宽度、血红蛋白、C反应蛋白等）转换为分类变量，以是否合并坏死性筋膜炎为应变量进行多因素logistic回归分析，得到DNF风险评估（risk assessment of diabetic foot with necrotizing fasciitis，RADNF）评分。结果证实超敏C反应蛋白>20 mg/L、体温≥38 ℃、糖化血红蛋白≥11%为DNF的独立危险因素（OR值为18.450、20.103、5.539，P<0.01或P<0.05）。RADNF评分可用于评估DNF的风险，当RADNF超过4分时，需警惕DNF的发生，注意急诊手术减压引流。

化脓性肌炎是一种骨骼肌的细菌性感染，通常是由金黄色葡萄球菌所引起的，可以进展到形成脓肿。化脓性肌炎可引起疼痛、发烧、深部软组织的“木头”状的硬结。如果脓肿已经被磁共振或CT所证实，需要抗葡萄球菌抗生素和外科切开引流治疗。

2.MRSA感染：

过去的几十年中，在有皮肤感染的糖尿病住院患者中MRSA的流行率显著增加。非足部和足部感染的MRSA分离株比例均增加，因此更需要了解伴有SSTI的糖尿病患者的多重耐药的病因。与DFI相比，非足部感染更可能由MRSA引起，多重耐药时通常有MRSA存在。

社区获得性MRSA（CA-MRSA）是SSTI的主要原因，与组织坏死和更严重的疾病表现有关，尤其具有挑战性。及时识别急诊患者中具有最高CA-MRSA风险的SSTI对及时开始适当的治疗至关重要。对于因SSTI住院的患者，糖尿病已被纳入MRSA的床边风险评分中。在糖尿病患者中，MRSA定植率约为9%，从社区居民的2%到血液透析中心的19%不等。

识别出MRSA感染的患者有重要的临床意义。首先，在相当大比例的非足部皮肤感染患者中，病因诊断仍然不可用。根据危险因素预测感染MRSA的可能性有助于指导抗生素治疗。其次，由于MRSA导致SSTI的糖尿病患者的管理更具有挑战性，尤其是在新型冠状病毒大流行时期。确定MRSA感染的高危患者有利于抗生素的优化配置，如加用长效抗生素达巴万星（Dalbavancin）。达巴万星是一种新型半合成糖肽抗生素，作用机制与万古霉素和替考拉宁相同，对MRSA、甲氧西林敏感金葡球菌、凝固酶阴性葡萄球菌（coagulase negative Staphylococcus，CoNS）、链球菌等具有抗菌活性；对革兰阳性病原菌包括耐青霉素和头孢曲松肺炎链球菌、替考拉宁不敏感CoNS、非vanA型肠球菌具有活性；对革兰阳性厌氧菌也具有活性。达巴万星在治疗导管相关的血源性感染以及SSTI已取得良好的效果，具有较好的体内抗菌活性和安全性。应用该药可以对这类患者实施门诊治疗，减少住院治疗。2014年美国批准适应证为成人急性细菌性皮肤和皮肤结构感染。

在有糖尿病和严重感染的住院患者中，革兰阴性杆菌（Gram-negative bacillus，GNB）的检出率越来越高。Benavent等分析了某医院1996—2016年期间收治的有SSTI的糖尿病患者队列的GNB病因、流行病学趋势和死亡率风险因素。在血培养出细菌的30 363例患者中，7 202例（23.7%）是糖尿病患者；这一比例从1996—2000年的17.7%增加到2011—2016年的28.3%（P=0.001）。在糖尿病合并菌血症的病例中，247例（3.4%）发生于SSTI，对其中223例作了进一步分析，结果显示，最常见的临床表现为蜂窝织炎（184例，82.5%）；DFI占25%（脓肿占23%），其中41.8%需要手术（截肢率为43.5%）。在微生物学方面，138例（61.9%）完全由革兰阳性球菌（Gram-positive coccus，GPC）引起，68例（30.5%）由GNB引起，17例（7.6%）为多菌混合感染。GNB SSTI与GPC SSTI的患者相比，前者年龄更大，糖尿病并发症和医疗护理相关的感染发生率较高，以前更常使用抗生素，感染主要位于下肢。1996—2000年和2011—2016年时间段的比较显示，GNB SSTI的患病率（分别为14.3%和40.6%；P=0.020）和以前使用抗生素（分别为14.3%和44.9%；P=0.003）的比例明显增加；对常用抗生素（阿莫西林克拉维酸盐和氟喹诺酮类）耐药的GNB比例（分别为0和20.3%；P=0.100）呈上升趋势。30 d死亡率为21.5%，其中坏死性筋膜炎为57.9%，蜂窝织炎、化脓性肌炎和脓肿分别为17.2%、14.3%和10.5%（P<0.001）。DFI死亡率为16%。在所有类型的SSTI中，GNB SSTI患者的死亡率（32.4%）高于GPC SSTI（13.8%）（P=0.002），但坏死性筋膜炎有与病因无关的固有高死亡率。

多重耐药的GNB在医院环境中的传播代表着一种紧迫的公共卫生威胁，并增加了发病率和死亡率，特别是在多种疾病共存的患者。多重耐药菌感染的风险与DFI尤其相关。与足部感染的非糖尿病患者相比，DFI患者的不动杆菌、芽孢杆菌和柠檬酸杆菌耐药率较高。与非DFI患者相比，DFI患者对碳青霉烯类抗生素的耐药性更高。

四、糖尿病患者SSTI的危险因素

除高血糖外，营养不良、血管损伤、肾病和依从性下降都会增加SSTI风险、治疗失败和预后不良。营养状况差、血清白蛋白浓度低和微量营养素（包括维生素D）缺乏可能会对这些患者的皮肤创面愈合过程产生不良影响，并增加不良预后的风险。一些数据表明，补充微量营养素可能会提高免疫功能，降低门诊2型糖尿病患者常见感染的发生率。

五、糖尿病合并SSTI的临床挑战

糖尿病合并SSTI的临床复杂性对医护人员是一个挑战。与DFI相比，非足部的皮肤感染似乎更频繁地发生在有多种疾病并存的患者。在一项针对糖尿病和皮肤感染患者的大型研究中，非足部皮肤感染的患者有更频繁的充血性心力衰竭、慢性肺疾病和慢性肾病病史。非足部的皮肤感染是与死亡率独立相关的因素。因此，在治疗糖尿病合并SSTI时，临床医师应考虑所有可能影响临床进程的情况。肾病综合征的存在对这些患者的治疗有多方面的影响。肾脏清除率影响多种抗生素的血液水平。一方面，肾脏清除率的改变可能会降低实现最佳药代动力学的目标；另一方面，药物清除率降低可能导致药物不良事件的风险性增加。抗生素治疗的药物监测可能有用，特别是在严重感染患者的治疗。

合并症和多种药物使糖尿病患者的SSTI的管理更加复杂。药物相互作用可能导致抗生素疗效改变或不良事件风险增加。表1列举了治疗SSTI常用的抗革兰阳性菌的抗生素和降糖药物之间的主要潜在不良事件和药物相互作用。一些抗生素，如万古霉素和甲氧苄啶-磺胺甲恶唑，与肾毒性的高风险相关，对糖尿病患者的治疗窗口可能太小。利奈唑胺可能导致血小板减少。服用选择性5-羟色胺再摄取抑制剂的患者应谨慎，因为存在5-羟色胺综合征的可能。5-羟色胺综合征是服用5-羟色胺能药物如氯丙咪嗪、氟西汀、5-羟色胺酸等或合用5-羟色胺能药物和单胺氧化酶抑制剂而引起的一组症状群，其主要临床表现包括：精神状态和行为改变、运动系统功能改变和自主神经功能紊乱，临床上较为罕见。一些抗生素，如利奈唑胺和氟喹诺酮，可以与降糖药物相互作用；这些药物的应用可能会导致高血糖或低血糖，建议加强监测血糖。

糖尿病患者，尤其是老年患者，住院期间存在并发症风险（多重耐药菌的感染、谵妄、血糖失控、医源性并发症等），缩短住院时间是治疗这些患者的关键目标。一些SSTI的糖尿病患者可以在门诊治疗，从而降低住院费用，提高患者满意度。有利于早期出院的策略是静脉注射到口服的序贯治疗。在糖尿病患者中，口服药物的吸收率可能因胃排空延迟、胃肠运动和大小血管受损而受到影响。因此，静脉注射长效抗生素可以为糖尿病患者提供安全有效的治疗选择。达巴万星是一种长效抗生素，可能能够缩短糖尿病合并SSTI患者的住院时间。

六、糖尿病合并SSTI的临床问题与多学科合作

糖尿病合并SSTI的临床实践与研究中还存在不少有待于进一步探讨的问题，例如急性和慢性高血糖在糖尿病合并SSTI过程中的作用、高血糖对糖尿病合并SSIT患者的预后有何影响、多重耐药菌导致的糖尿病合并SSTI的流行病学、多重耐药菌感染对糖尿病合并SSTI的预后的影响、糖尿病合并SSTI的危险因素、住院能否改善糖尿病合并SSTI的临床结局、如何更有效地治愈糖尿病合并SSTI等。很有必要开展进一步的研究以阐明急性和慢性高血糖在SSTI特定情况下的作用，以了解血糖控制不良在多大程度上会影响SSTI的风险和预后。还需要更多的关于糖尿病合并SSTI时多重抗生素耐药的数据，以及这种耐药情况在多大程度上影响患者预后，包括发病率、死亡率、再住院风险和复发率。

需要再次强调的是，糖尿病患者发生急性SSTI可以是急危重症，需要紧急的外科处理，尤其是深部软组织的感染如坏死性筋膜炎、化脓性肌炎，延误治疗和误诊误治会导致严重的后果并增加医疗费用，还可严重污染医疗环境。医务人员不仅要提高对这类问题严重性的认识，还必须加强与患者的沟通，共同努力，强化“时间就是肢体、时间就是生命”的意识，确保急救措施的落实。

减少不必要的住院和缩短住院时间同样重要。这可以通过实施现代治疗策略来实现，包括适当的风险分层、使用新型长效抗生素、确保良好的血糖控制、加强医护人员和患者之间的互动、培养团队协作精神。

糖尿病合并SSTI的防治涉及多个学科，如糖尿病、皮肤科、外科、传染病、营养、临床药理、糖尿病教育、心理等专业人员，还包括处于糖尿病及其并发症防治一线的社区医护人员。所有相关的专业人员既有分工，又必须密切合作，共同努力，以患者为中心实施多学科协作基础上的分级管理、团队管理和全过程管理，以提高防治疗效，降低合并这类感染的糖尿病患者的致残率和死亡率，尽最大可能地改善患者的预后和减少医疗费用。

引用：姜鹏, 许樟荣. 糖尿病与急性细菌性皮肤和软组织感染[J]. 中华糖尿病杂志, 2023, 15(4): 344-349.

点击阅读原文，进入书籍宝库，用完记得收藏哦，下次更方便。