急性肾损伤的定义、分类、诊断标准和流程、监测
急性肾损伤的定义、分类、诊断标准、诊断流程
AKI是一组临床综合征，表现为短时间内肾功能急剧下降，体内代谢废物潴留，水、电解质和酸碱平衡紊乱。
古希腊医学家Galen发现了少尿的现象，提出尿闭症（ischuria）的概念，并将其分为膀胱充盈型及膀胱空虚型，膀胱空虚型被认为是对AKI最早的认识。AKI概念的提出和演变经历了百余年的历史，1796年Morgagni提出了“少尿”的概念，1917年Davies 提出了“战争性肾炎”，1941年Bywater和Beall 提出“挤压综合征”的概念；1951年，首次正式提出“急性肾衰竭（acute renal failure，ARF）”的概念，随后被广泛应用［4］。
由于ARF的定义长期未达成共识，且忽视了肾脏损害早期的病理生理变化，2002年急性透析质量指导组（Acute Dialysis Quality Initiative Group，ADQI）提出了AKI的RIFLE（危险、损伤、衰竭、肾功能丧失、终末期肾病）诊断分级标准（表3）［5］。自此，AKI概念取代了使用多年的ARF。RIFLE标准依据血肌酐、肾小球滤过率（glomerular filtration rate，GFR）和尿量的变化作为诊断依据，血肌酐和GFR变化的时间限制为1~7 d内且持续超过24 h。
2005年急性肾脏损伤网络（Acute Kidney Injury Network，AKIN）专家组在RIFLE基础上对AKI的诊断及分级标准进行了修订，建立了AKI的AKIN标准（表3）［6］。该标准仅以血肌酐和尿量变化作为诊断依据，定义血肌酐的变化必须发生在48 h内，提高了AKI诊断的灵敏度。
由于RIFLE与AKIN标准均存在较高的漏诊率，2012年改善全球肾脏病预后组织KDIGO基于RIFLE和AKIN标准，制订了AKI的KDIGO临床实践指南，该指南仍采用血肌酐和尿量作为主要指标，并将AKI分为3期（表3）。该标准提高了AKI诊断的灵敏度，降低了早期漏诊率。但尿量标准用于AKI的诊断也并不十分精确，其临床价值有限；且血肌酐并不是一个敏感反映肾功能的指标，易受饮食、肌肉含量等因素影响；尿量也易受尿路梗阻、容量状态等因素影响，无法提示AKI的病因。因此，KDIGO标准也存在一定的局限性，寻找早期、敏感、稳定可靠的AKI指标仍迫在眉睫。
根据病变部位和病因不同，AKI可以分为肾前性、肾性和肾后性三大类（表4），不同类别病因和发病机制不同。
1. 肾前性AKI：
由于肾前性因素使有效循环血容量减少，肾血流灌注不足引起肾功能受损，GFR减低，肾小管对尿素氮、水和钠的重吸收相对增加，使尿素氮升高、尿量减少、尿比重增高、尿钠排泄减少。
2. 肾性AKI：
可分为：
（1）肾血管疾病：肾动脉血栓、栓塞，肾静脉血栓、受压等；
（2）肾脏微血管疾病：溶血尿毒综合征、血栓性血小板减少性紫癜、恶性高血压、系统性硬化症等；
（3）肾小球疾病：伴有大量新月体形成的急进性肾小球肾炎等；
（4）急性间质性肾炎：各种药物过敏（免疫介导的因素）所致；
（5）急性肾小管坏死：肾前性损伤因素持续存在、肾毒性药物等。
3. 肾后性AKI：
见于各种原因引起的急性尿路梗阻。肾脏以下尿路梗阻，使梗阻上方的压力升高，甚至出现肾盂积水。
一项大型多中心、回顾性队列研究纳入了全国44家不同地区和级别医院共220万成年住院患者，结果显示我国肾前性AKI占51.8%，肾性AKI占39.4%，肾后性AKI占8.8%［7］。2017年一项包含全国21个省级行政区共60家不同级别医院的横断面调查发现，肾前性AKI占46.8%，肾性AKI占42.8%，肾后性AKI占10.4%；药物相关性AKI占AKI全部病因的13.9%［8］。我国另一项大型AKI流行病学研究甚至显示药物性AKI超过40%，传统中药居首位，造影剂AKI占9.1%［9］。需要注意的是，AKI的分类可能复杂多样，例如在肾性基础上合并肾前性因素，往往无法区分以哪个因素为主导。
【推荐意见】
1. 推荐根据KDIGO的AKI诊断标准和分期明确是否发生AKI和严重程度（1B）。
2. 如患者无发病前7 d内血肌酐值，建议使用发病前7~365 d可获得的平均血肌酐值作为基线水平（2C）。
3. 推荐所有诊断AKI的患者均接受超声检查除外肾后性梗阻（1A）。
4. 推荐疑诊肾前性AKI的患者接受诊断性容量支持治疗（1B）。
5. 推荐排除肾后性和肾前性AKI的患者有条件考虑接受肾活检检查（1A）。
6. 推荐所有AKI患者均全程评估并预防并发症（1A）。
2012年KDIGO发布了KDIGO分期标准，将AKI定义为：（1）在48 h内血肌酐升高≥26.5 μmol/L；（2）在7 d内血肌酐升高超过基础值的1.5倍及以上；（3）尿量减少（<0.5 ml·kg-1·h-1）且持续时间在6 h以上；凡符合以上任意一条，即可诊断AKI。
学界就上述AKI诊断标准开展了一系列验证研究。
一项回顾性研究纳入了457例脓毒症患者，结果显示，KDIGO标准（87.5%）可较AKIN（72.8%）和RIFLE（84.2%）标准识别更多的AKI患者（P<0.001）［24］。
另一项研究纳入了3 107例ICU患者，结果也显示KDIGO标准诊断的AKI患者（51.0%）多于RIFLE（46.9%）和AKIN（38.4%）［25］。
尚有学者尝试将三种标准用于预测患者预后，在不同人群中开展的研究表明，KDIGO标准在预测患者死亡方面相较于RIFLE和AKIN标准更具优势［26, 27, 28］。
本指南专家组复习上述文献后认为，应优先应用KDIGO标准对是否发生AKI及AKI的严重程度进行诊断。
无论哪种诊断标准，均需要与基线肾功能（7 d内）进行比较方可判断，对无法获得血肌酐值或GFR的非少尿患者的诊断存在较大难度。
有学者开展研究，比较了三个时间段：即入院前7~365 d、7~730 d及1~730 d测定的平均血肌酐值与肾病专家小组拟定的参考标准的差异，结果显示入院前7~365 d测定的平均血肌酐值与参考标准的符合率最高［25］，因此建议如无法获得入院前短期内（7 d内）基线肾功能，可采用入院前7~365 d的平均血肌酐值作为替代评价基线肾功能。
超声检查在AKI的诊断过程中作用十分显著，本指南专家组一致认为，超声诊断在判断肾后性梗阻方面具有显著优势，可作为“金标准”在临床推广，建议所有AKI患者均需行超声检查明确有无肾后性梗阻。
肾前性AKI在临床实践中十分常见，疑诊肾前性AKI时，在完善常规检查的同时，可给予扩容治疗后观察尿量，如尿量增多可支持肾前性AKI的诊断；反之，如补液后尿量无明显增多，血清尿素氮和肌酐无明显下降，则应考虑肾前性AKI已转为肾性AKI，或肾性AKI基础上存在肾前性的加重因素。在除外肾前性和肾后性的AKI后，可诊断为肾性AKI。对于肾性AKI，有条件可考虑实施肾活检，以明确原发病并指导治疗。
随着肾脏替代治疗（RRT）技术的日益发展，AKI患者的死因主要归咎于各种并发症的发生。
AKI诊治过程中需要时刻观察，预防并发症，包括：
（1）感染；
（2）容量过负荷；
（3）电解质和酸碱平衡紊乱；
（4）心律失常；
（5）多脏器功能衰竭；
（6）出血性疾病（脑出血、消化道出血等）。
专家组认为，目前AKI的诊断标准仍主要依赖于较容易获得的肾脏功能指标，即血肌酐值和尿量，但这两项指标存在明显缺点。如血肌酐受容量、年龄、肌肉含量和药物等影响［29］，往往无法准确评价肾小球滤过功能的变化。且在肾损伤24~36 h后，血肌酐才逐渐上升［30］。而尿量对AKI的灵敏度较低，还可能漏诊非少尿性AKI［31］。
专家组认为，鉴于血肌酐和尿量在早期诊断AKI方面存在局限性，近10年来新型生物标志物在AKI诊断中的价值应引起重视，如中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（NGAL）及组织金属蛋白酶抑制因子2（TIMP-2）和胰岛素样生长因子结合蛋白7（IGFBP7）的组合对AKI的预测均具有较好的临床价值。
在条件允许的情况下，临床可考虑选用上述生物标志物进行辅助诊断，在拟诊AKI时减少漏诊率。
专家组推荐AKI的诊断流程如图1（专家共识），先明确AKI的诊断和分期，再鉴别AKI的病因。
一、血流动力学监测
4. 建议AKI及高危患者，有条件时可利用经皮氧测定、静脉-动脉CO2分压差（Pv-aCO2）/动脉-静脉氧含量差（Ca-vO2）比值（Pv-aCO2/Ca-vO2）测定及超声造影等方法对肾脏微循环与氧代谢进行必要的评估（2C）。
有效循环容量不足是AKI公认的重要危险因素，充分的液体复苏和优化的容量平衡对防治AKI至关重要，它有助于将肾脏损伤的范围最小化，有利于AKI恢复，减少残余肾功能的损伤。既往一项针对3 000例腹部大手术患者的RCT研究显示，限制性液体复苏增加AKI的发生率；同样地，容量过负荷也是AKI患者不良预后的危险因素，增加包括新发AKI的发生率和总体死亡率［32］。2017年的一项前瞻性研究纳入339例连续入院的ICU患者观察数据，结果表明容量负荷过度是AKI发生的独立危险因素［33］。另一项针对美国8个重症监护病房的回顾性队列研究分析了18 084例危重患者的液体治疗及结局，结果表明，与平衡状态（0~5%体重）或负平衡状态组（<5%体重）相比，体液正平衡状态组（≥5%体重）1年死亡率显著增加［34］。因此，建议AKI患者应避免因容量负荷过度，避免产生不良后果。
中心静脉压（CVP）在正常范围（8~12 mmHg）时指导容量反应的能力有限［38］，不推荐单独采用CVP来指导液体复苏，左心或右心压力或容量的其他静态指标也存在类似的不足。2016年脓毒症指南推荐脓毒症休克时应利用容量反应性的动态指标指导液体复苏，如被动抬腿试验（PLR）、脉搏压变异度（PVV）或每搏量变异度（SVV）、下腔静脉变异度等［39］。
2016年脓毒症指南推荐进行液体复苏并使用去甲肾上腺素以维持平均动脉压（MAP）≥65 mmHg保证肾脏灌注预防AKI发生［39］。众多研究显示使用去甲肾上腺素将脓毒症休克患者血压靶标提高至75~85 mmHg虽能增加心排血指数［40］，但不能改善肾功能、降低乳酸水平、提高氧供及降低病死率［40, 41］，反而增加心律失常的发生［42］。腹腔内高压（IAH）指持续的腹内压>12 mmHg，腹腔间隔综合征（ACS）则为持续的腹内压>20 mmHg，伴或不伴有腹腔灌注压<60 mmHg，并伴有新的脏器功能障碍或功能衰竭，如果不被识别和充分治疗，它会导致器官灌注减少、组织缺血、器官衰竭和死亡［43］。重症患者CVP升高、机械通气、创伤、容量过负荷、腹腔感染及手术等均是引起ACS的高危因素［44］。腹腔内压是影响肾脏灌注压的重要因素，IAH首先通过提高肾静脉和肾实质压力减少肾灌注，持续升高则减少心输出量和压迫输尿管，最终导致AKI［45］。ACS高危患者应进行常规的腹腔内压监测，避免IAH导致AKI的发生。
肾组织微循环障碍被认为是AKI发生发展的重要机制，微循环与氧代谢评估及有效干预可能是AKI防治的关键。研究显示感染性休克患者在完成早期目标导向治疗（EGDT）并不能降低AKI的发生率，维持中心静脉血氧饱和度（ScvO2）≥70%、MAP≥65 mmHg仍有46%的患者发生AKI［46］。经皮氧分压（PtcO2）监测可较好地反映外周组织与微血管灌注，多项研究发现皮肤与肾脏微循环具有相关性，皮肤组织血流可同步反映肾脏血流情况，国内学者采用10 min经皮氧负荷试验测得的ΔPtcO2［ΔPtcO2=PtcO2（10 min）-PtcO2（基线值）］作为评估肾组织微循环灌注是否良好的血流动力学指标［47］。Pv-aCO2/Ca-vO2是反映组织无氧代谢的敏感指标，比值升高对预测AKI加重具有较好的灵敏度和特异度［47］，有研究认为联合使用动脉血乳酸清除率和Pv-aCO2/Ca-vO2指导脓毒症休克的液体复苏优于单一指标［48］。传统肾脏超声仅能评估肾脏叶间动脉以上分支的血流参数，对肾皮质血流的评估非常困难，新兴的超声造影技术则能对肾脏微循环进行半定量评估，通过造影剂在肾皮质上升时间（RT）和平均通过时间（MTT）可预测AKI严重程度，同时发现皮质上升斜率（WIS）及髓质峰值强度（PI）与AKI恢复相关［49］。
二、生物学标志物监测
2. 建议对AKI患者监测血NGAL、尿NGAL、尿肾损伤分子1（KIM-1）和尿TIMP-2×IGFBP7（2C）。
除了血肌酐值和尿量等肾脏功能指标外，目前用于AKI的早期诊断、鉴别诊断、预后评估的早期生物标志物包括NGAL、KIM-1、白细胞介素-18（IL-18）、胱抑素C、尿TIMP-2和IGFBP7等［50］。专家组认为，在条件允许的情况下，临床可考虑选用上述生物标志物进行辅助诊断，在拟诊AKI时减少漏诊率。TIMP-2和IGFBP7水平乘积能够用于预测AKI 2~3期的发生［51］，是目前唯一被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于临床的AKI生物标志物。后续多项临床研究结果表明，尿TIMP-2×IGFBP7水平>0.3可以预测92%的AKI 2~3期的发生，在心脏手术、心力衰竭、脓毒症、肾移植、化疗等不同患者中都能预测AKI的发生，并可帮助进行AKI预后风险分层［52, 53, 54, 55］。尿TIMP-2×IGFBP7检测方便、快速，20 min即可出结果，不受感染、肿瘤、慢性肾功能减退等因素影响，但是蛋白尿患者（尿白蛋白浓度>1.25 g/L）的尿TIMP-2×IGFBP7水平可异常升高，临床实践中需注意此问题。
NGAL是目前研究最多的AKI生物标志物［56］，一项研究结果显示，血和尿NGAL都是独立的AKI预测因子，且NGAL能有效预测AKI的预后（RRT和死亡率）［14］。但同时血NGAL的检测也易受一些非AKI疾病的影响，如CKD、高血压、全身性感染、炎症性疾病和恶性肿瘤等。胱抑素C是肾功能的一个重要指标，慢性肾功能减退患者的血和尿胱抑素C也会升高，不同研究预测AKI的临界值差异较大（0.80~2.04 mg/L），其诊断意义仍需大规模临床研究进一步证实。KIM-1与肾脏纤维化和增殖相关，在CKD患者中也会升高。IL-18是一种促炎性反应因子，在CKD中不升高，但是在脓毒症、系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、心力衰竭等疾病中升高。这些生物标志物的非AKI特异性影响了它们的大规模临床应用。
引用: 国家慢性肾病临床医学研究中心, 中国医师协会肾脏内科医师分会, 中国急性肾损伤临床实践指南专家组. 中国急性肾损伤临床实践指南 [J] . 中华医学杂志, 2023, 103(42) : 3332-3366.
集锦：临床各种操作技术——视频、流程、规范、技巧等（收藏版）