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说起平均寿命，大家应该都潜意识知道女性会更长，而真实世界的数据也的确如此，女性的平均寿命一般比男性要长5年左右，据美国弗吉尼亚大学教授Kenneth Walsh介绍，“尤其是60岁以后，男性死亡可能性比女性更高。”当然我们会觉得男性相对短的寿命和不健康的行为有关，比如男性抽烟、喝酒的比例要更高，这些行为的确一定程度上削弱了男性寿命长度，但不是全部的答案。
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《科学》的一项最新研究发现，男性寿命短的问题还是出在那条特殊的Y染色体身上。
随着年龄的增长，一些男性的部分细胞会逐渐丢失掉Y染色体，吸烟者的这一现象会更严重。这种变化也被称作mLOY（Loss Of Y），m代表的是这种丢失模式仅由突变的干细胞决定，如果干细胞的Y染色体没有丢失，那么成熟的细胞则不会出现LOY现象。Y染色体的丢失现象通常发生在更新周期很短的细胞中，血细胞就是容易中招的细胞类型之一。但是不同发育来源的生殖细胞则没有受到血细胞影响，也不会出现LOY。总体来说，60和70岁的男性中出现mLOY的比例分别在20%和40%左右。▲随着年龄增加，男性会出现Y染色体丢失现象，这与男性过早死亡有着重要联系。（图片来源：参考资料[2]，credit:Katriel E. Cho）
mLOY的出现往往预示着多种影响健康的风险提升，之前已经有研究发现，血液循环中检测到Y染色体丢失的男性更可能在相对年轻的时候去世，又或者老年时更易患阿尔茨海默病等年龄相关疾病。而白细胞中的mLOY现象与男性死于心血管疾病的风险提升有关。为了进一步找到mLOY现象对个体的更多影响，研究者借助CRISPR/Cas9构建了一批特殊小鼠，这些小鼠造血干细胞的Y染色体被人为删除。受此影响，它们的白细胞中有49%-81%表现出Y染色体缺失，也就是模拟了mLOY现象。
▲骨髓细胞丢失Y染色体，最终会导致心脏出现纤维化。（图片来源：参考资料[3]）
整体来看，这些缺陷小鼠的造血功能是没有什么异常的，但随着它们年龄的增加，异常的情况就不断出现了，首先小鼠的心脏纤维化现象很严重，并且因此会出现心脏主动脉缩窄。而被招募到心脏的一些巨噬细胞也表现出LOY，这些细胞会产生异常纤维化分化，并且还会产生过量与纤维化相关的细胞因子TGFβ1，研究发现这种影响在心肌中也能检测到，说明心肌也出现了纤维化迹象。与正常小鼠相比，缺陷小鼠的心脏瘢痕增加，而总体的存活期也要更短，也就是过早死亡。除了心脏功能受损，研究团队还发现小鼠整体炎症水平异常，并且免疫系统反应直接造成了全身纤维化过程的发生。
▲小鼠造血干细胞缺乏Y染色体，会直接缩短它们的寿命长度。（图片来源：参考资料[4]）
在小鼠实验之外，研究团队还尝试通过人类遗传和流行病学数据进行验证，借助英国生物样本库中的大量样本，他们发现血液中检测到mLOY的男性，在之后近11年的随访中，死于心脏衰竭和其他心血管疾病的风险要提升30%。“拥有大量缺乏Y染色体白细胞的男性，因心血管而死亡的风险是明显更高的，” 研究的主要作者之一Lars Forsberg教授表示，这与在小鼠中的结果一致的，也说明Y染色体丢失会直接影响男性的健康状态。Forsberg教授和同事也正考虑如何帮助男性阻止LOY带来的早死，他们目前在实验室研制了一种快捷的PCR检测方式，能够检测LOY的存在。他们认为这或能成为一种简便帮助诊断LOY的手段。而现在已有的治疗肺部纤维化的药物，如pirfenidone可能也能帮助阻止其他组织形成组织瘢痕和纤维化。研究人员正在测试该药物能否治疗心力衰竭和慢性肾病。“随着年龄增长，细胞中的DNA不可避免地会产生突变，Y染色体丢失就是其中一种，” Forsberg教授表示，“新研究发现也可能为衰老和相关疾病带来新的启示。”参考资料：
[1] Loss of male sex chromosome leads to earlier death for men. Retrieved July 14, 2022 from https://www.eurekalert.org/news-releases/958351?
[2] Y chromosome loss causes heart failure and death from cardiovascular disease. Retrieved July 14, 2022 from https://www.eurekalert.org/news-releases/958279
[3] Mosaic loss of Y chromosome during aging. Science (2022). DOI: 10.1126/science.add0839
[4] Hematopoietic loss of Y chromosome leads to cardiac fibrosis and heart failure mortality. Science (2022). DOI: 10.1126/science.abn3100
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