清华大学俞立团队Trends in Cell Biology观点丨迁移体：调节细胞间通讯的新型细胞器

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近日，清华大学俞立教授团队在Cell Press细胞出版社期刊旗下综述期刊Trends in Cell Biology发表了题为“The migrasome, an organelle for cell-cell communication”的观点性综述文章。该论文系统性总结了迁移体作为调节细胞间通讯的新型细胞器在不同生物学过程中的功能，归纳了迁移体生理功能的研究范式，并提出了一系列这一新兴领域尚未解决的关键科学问题。

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细胞间通讯

细胞间通讯在多细胞生物中至关重要，可以促进细胞间信息共享和协调反应，其模式主要包括：直接的物理接触、配体-受体的相互作用、细胞间的横向物质转移。配体-受体介导的信号传导在协调多种生物学过程中起着关键作用，信号分子与细胞表面的受体结合，启动一系列细胞反应。通常认为配体信号释放后会形成浓度梯度，细胞可以识别基于不同配体浓度的位置线索，指导它们向信号源或远离信号源的位置迁移，并与邻近细胞相互协调共同完成复杂生物学过程。过去的理解是，配体释放后通过自由扩散建立浓度梯度，但区域信号梯度如何建立？局部细胞如何被精确调控？其确切机制尚不清楚。目前认为不同的细胞间通讯模式由不同的生物学过程调控，没有一个单一的实体或过程能够整合所有通讯模式。从理论上讲，如果存在一个能够协调所有模式的生物实体将是非常高效有利的。这种理想的载体需要具有与其他细胞直接接触的能力，以实现接触介导的通信；需要含有可被受体细胞内化用于物质和信息交换的生物活性分子或细胞器；需要富含可释放的信号分子，以促进配体-受体介导的通信。在这里，我们提出迁移体具有作为细胞间通信的理想载体的属性。

迁移体

迁移体是2014由清华大学俞立团队发现并命名的新型细胞器，当细胞迁移时会在细胞尾端留下收缩丝，随后在收缩丝末端或节点处长起来微米级的囊泡，即为迁移体¹。目前研究人员已经在体外培养的细胞中，以及斑马鱼、鸡胚和小鼠体内都观察到迁移体的存在（图1A-C）。

迁移体的生物发生是一个复杂的生物学过程，包括成核、成熟和扩张阶段（图1D）。当迁移体从收缩丝上断裂形成游离型迁移体后会走向不同的命运，或被周围细胞所吞噬、或附着在其他细胞表面、或粘附在细胞外基质上。迁移体可以在外界作用下定位到特定的空间区域（例如在斑马鱼胚胎发育过程中聚集到胚盾空腔内）²，也可以停留在原位（例如在鸡胚发育过程中单核细胞产生的迁移体留在原位）³，也可以在体内循环形成动态分布（例如小鼠血管内中性粒细胞迁移体在血液中漂流）⁴。这些不同的迁移体分布模式为迁移体的生理功能提供了多种可能性。

▲图1. 体外和体内环境中的迁移体形成。

迁移体生理功能研究范式

在研究迁移体生物学功能的过程中，首先，需要明确研究对象的基本情况，什么细胞在什么时间、什么位置、什么生物学条件下产生迁移体？这通常需要建立迁移体体内观察系统，同时需要建立迁移体定量分析和分离纯化的方法来进行研究；其次，建立一个合适的动物模型是很关键的。在满足生物学研究问题的前提下，越容易成像、容易获取和容易进行基因编辑的动物模型越有利于迁移体的研究；另外，需要鉴定特异性迁移体调控基因，构建基因敲除获得迁移体缺陷的动物模型，并观察相应的动物表型，明确迁移体功能研究的基本方向。在这个过程中，有一个潜在问题是如何确定动物表型是由迁移体介导的，而不是基因本身通过非迁移体依赖的方式进行调控的？由于迁移体的很多生理功能都是在脱离收缩丝后以游离形式发挥的，因此可以利用分离纯化的迁移体进行回补实验，通过观察迁移体能否挽救动物表型来判断该过程是否由迁移体介导。在此基础上解析迁移体发挥功能的生物学机制。

迁移体的生理功能

基于一系列迁移体研究方法和研究模型的开发与建立，以及对迁移体生物发生、生物组成与内含货物的解析，目前已经对迁移体的生理功能有了初步理解。

在斑马鱼早期胚胎发育过程中，原肠胚细胞产生的迁移体富含大量信号分子，包括趋化因子、细胞因子、生长因子和形态发生素等（图2A），这些迁移体会随着细胞运动定位至胚胎内的空腔中，从而形成区域信号中心，调节胚胎器官形态发生过程（图2B）。该研究首次揭示了迁移体的生理功能²；后续的研究发现，鸡胚绒毛尿囊膜内的单核细胞迁移旺盛并伴随着迁移体的产生，这些迁移体中富含血管内皮生长因子和趋化因子并且会停留在产生的位置，从而形成线性信号分布并规划胚胎血管新生的路径³（图2C）。在这两项研究中迁移体都是通过分泌信号分子形成特定的区域信号分布，从而参与并调控复杂生物学过程；在体外培养系统中，研究人员发现迁移体内含有mRNA，可以伴随迁移体被吞噬过程传递到受体细胞中并完成翻译过程，预示着迁移体可以介导细胞间的生物活性分子的传输⁵；在轻微细胞应激条件下，研究人员发现损伤线粒体会被选择性运送到迁移体中进而排出到细胞外，作为一种线粒体质量控制的机制，维持细胞稳态。同时也预示着迁移体可以介导细胞间的细胞器传输⁶。

近年来，越来越多的研究也发现迁移体可能会参与到很多病理过程中，例如高盐饮食可以通过促进迁移体的产生而加剧缺血性脑损伤等。随着迁移体研究的系统性发展，以及对迁移体生理病理功能与生物学机制的深入理解，未来有望开发基于迁移体的新型诊疗。

▲图2. 迁移体富含信号分子并形成信号梯度。

总结与展望

细胞间通讯模式主要有三种：配体-受体信息传递模式、横向物质传输模式和直接接触模式。目前的研究已经揭示迁移体可以介导配体-受体信号传递和横向物质传输，基于迁移体膜富集四次跨膜蛋白微域并富含大量的粘附分子、信号脂和膜配体，暗示着迁移体具备通过直接接触细胞传递信号的潜力。如果将来的研究可以支持这一假设，迁移体将成为可以介导所有细胞间通讯模式的新型细胞器（图3）。目前，人们开始认识到迁移体作为细胞间通讯重要机制的潜力，但是该领域还有大量尚未解决的关键科学问题，包括更深入的迁移体调控机制的解析和更进一步的迁移体生物学功能的理解等，这些科学问题的研究将决定这一新兴领域未来的发展和影响力。

▲图3. 迁移体参与细胞间通讯。

本文参考文献（上下划动查看）

1. Ma, L., Li, Y., Peng, J., Wu, D., Zhao, X., Cui, Y., Chen, L., Yan, X., Du, Y., and Yu, L. (2015). Discovery of the migrasome, an organelle mediating release of cytoplasmic contents during cell migration. Cell Res 25, 24-38. 10.1038/cr.2014.135.

2. Jiang, D., Jiang, Z., Lu, D., Wang, X., Liang, H., Zhang, J., Meng, Y., Li, Y., Wu, D., Huang, Y., et al. (2019). Migrasomes provide regional cues for organ morphogenesis during zebrafish gastrulation. Nat Cell Biol 21, 966-977. 10.1038/s41556-019-0358-6.

3. Zhang, C., Li, T., Yin, S., Gao, M., He, H., Li, Y., Jiang, D., Shi, M., Wang, J., and Yu, L. (2022). Monocytes deposit migrasomes to promote embryonic angiogenesis. Nat Cell Biol 24, 1726-1738. 10.1038/s41556-022-01026-3.

4. Wu, J., Lu, Z., Jiang, D., Guo, Y., Qiao, H., Zhang, Y., Zhu, T., Cai, Y., Zhang, X., Zhanghao, K., et al. (2021). Iterative tomography with digital adaptive optics permits hour-long intravital observation of 3D subcellular dynamics at millisecond scale. Cell 184, 3318-3332 e3317. 10.1016/j.cell.2021.04.029.

5. Zhu, M., Zou, Q., Huang, R., Li, Y., Xing, X., Fang, J., Ma, L., Li, L., Yang, X., and Yu, L. (2021). Lateral transfer of mRNA and protein by migrasomes modifies the recipient cells. Cell Res 31, 237-240. 10.1038/s41422-020-00415-3.

6. Jiao, H., Jiang, D., Hu, X., Du, W., Ji, L., Yang, Y., Li, X., Sho, T., Wang, X., Li, Y., et al. (2021). Mitocytosis, a migrasome-mediated mitochondrial quality-control process. Cell 184, 2896-2910 e2813. 10.1016/j.cell.2021.04.027.

论文作者介绍

俞立

教授

俞立教授（杰出青年基金、长江学者、万人计划获得者），清华大学生命科学学院教授，博士生导师。1994年本科毕业于四川大学微生物学专业，2000年于北京大学获得博士学位，之后赴美国国立卫生研究院从事博士后研究，2008年受聘为清华大学生命科学学院教授。实验室成立之初主要从事细胞自噬领域的研究，并于2010年首次在哺乳动物细胞中发现的自噬性溶酶体再生过程及其调控机制。自2012年伊始，俞立实验室开启了新细胞器的发现和探索工作。2014年，俞立实验室首次报道和命名了依赖细胞迁移的新细胞现象Migracytosis和介导这一过程的新细胞器迁移体（Migrasome），目前团队正对其分子机制和生物学功能进行深入的研究。俞立教授于2013年获得谈家桢生命科学创新奖、2021年获得中国细胞生物学学会杰出成就奖；迁移体项目获得2022年度北京市自然科学奖一等奖、自噬领域研究成果入选2012年中国科学十大进展。迄今，俞立课题组先后在Cell、Science、Nature、Nature Cell Biology、Cell Research等高水平杂志上发表多篇研究论文，获得了国家“杰出青年基金”和“长江学者奖励计划”特聘教授、万人计划-创新人才领军计划等荣誉。

相关论文信息

相关研究发表在Cell Press细胞出版社

旗下期刊Trends in Cell Biology,

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▌论文标题：

The migrasome, an organelle for cell–cell communication

▌论文网址：

https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0962892424000990

▌DOI：

https://doi.org/10.1016/j.tcb.2024.05.003

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