黄镜教授：免疫双抗卡度尼利联合化疗一线治疗晚期食管鳞状细胞癌（ESCC）的进展

康方生物Akeso

2024-09-09

2023年欧洲肿瘤内科学会免疫肿瘤年会（ESMO IO）于12月6日~12月8日在瑞士日内瓦召开。会上公布了多个瘤种的最新研究进展，为来自世界各地的肿瘤学专家和其他相关学者提供高质量的学习和交流机会。其中，在ESCC领域，会上报告了一项卡度尼利单抗联合紫杉醇和顺铂一线治疗ESCC的研究。CCMTV肿瘤频道特邀该研究PI，来自中国医学科学院肿瘤医院的黄镜教授对这一研究进行详细解读，并探讨ESCC目前一线治疗格局及未来展望。

黄镜教授专访视频

CCMTV:尊敬的黄教授，您好，今年的ESMO IO会议已于近期召开。我们关注到一项由您牵头的免疫双抗联合化疗——卡度尼利单抗联合紫杉醇和顺铂一线治疗ESCC的研究数据汇报，您能否为我们详细解读下这项研究的结果，以及这项研究较以往方案有哪些不同的地方？

卡度尼利单抗联合紫杉醇和顺铂一线治疗ESCC（AK104-IIT-014研究），是一项多中心、开放标签临床研究，旨在评估卡度尼利单抗（10mg/kg, iv, d1, q3w）联合紫杉醇和顺铂一线治疗晚期食管鳞癌的疗效和安全性，联合治疗6个周期后，使用卡度尼利单抗单药继续治疗最长24个月。主要终点是客观缓解率（ORR），次要终点包括无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）、疾病控制率（DCR）和安全性。

结果显示，截至2023年9月21日，共纳入22例患者，中位年龄61岁，50.0%为PD-L1 CPS＜10患者。在15例可评估疗效的人群中，13例患者达到PR（Partial Response），2例患者SD（Stable Disease），ORR为86.7%，DCR为100.0%，中位PFS和OS还未观察到。在PD-L1 CPS≥10和PD-L1 CPS＜10的可评估患者中，ORR分别为83.3%（5/6）和88.9%（8/9）。7例（31.8%）患者出现3-4级治疗相关不良事件（TRAE），主要包括中性粒细胞减少症（22.7%）、白细胞减少症（9.1%）和低钠血症（9.1%），其中3例（13.6%）出现免疫相关不良事件，无5级TRAE发生。无论PD-L1表达高低，卡度尼利单抗联合化疗作为晚期ESCC的一线治疗显示出良好的ORR和可控的安全性。更多的生存数据将在未来报告。

卡度尼利单抗联合化疗一线治疗食管鳞癌是否存在优势？针对这一点的回答，可从既往的研究结果中窥知一二。

从KEYNOTE-590、CHECKMATE-648以及国内PD-1单抗联合化疗的研究中可看到，既往已经获批的免疫检查点抑制剂联合化疗的总体有效率在 50% 左右，卡度尼利单抗联合化疗高达86.7%，数据令人鼓舞，后续我们还需要更多的数据积累和大家来汇报。希望将来可以做一个头对头研究比较，与常规免疫检查点抑制剂作比较，能够更好地回答双特性抗体卡度尼利较免疫单抗能否在免疫联合化疗一线治疗中优胜。

CCMTV:卡度尼利单抗是一种新型免疫治疗药物——双特异性抗体，您能分享下双特异性抗体较既往的免疫治疗有哪些不同的地方？它的使用是否和既往免疫治疗相同？

免疫检查点抑制剂被认为是目前最为成功的免疫疗法，迄今为止已经有多种针对免疫检查点抑制剂的药物上市，但基于免疫检查点抑制剂的免疫治疗在疗效和安全性上还是有待提高。针对两个免疫检查点的卡度尼利单抗联合化疗可能可以进一步提高单一的免疫检查点抑制剂联合化疗的效果，相对于PD-1抑制剂和CTLA-4抑制剂两药联合方案，PD-1/CTLA-4相结合的双特性抗体有可能降低一些严重的不良反应，也有可能提高临床疗效，这是新一代免疫治疗的一种手段。

关于双特性抗体的应用，我们以卡度尼利为例来讨论。卡度尼利是全球首个靶向PD-1和CTLA-4的双特异性抗体，在多个实体瘤中已有探索。其说明书对其应用做出了说明：采用静脉输注的方式给药，推荐剂量为6mg/kg，每2周给药一次，或10mg/kg，每3周给药一次，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。使用中有可能出现非典型疗效反应及免疫相关不良反应，应适当调整剂量。说明书中未提及特别注意事项，可能会在未来更多的研究中探索到更多的应用细节。

CCMTV:双特异性抗体是一种有潜力的免疫治疗法，可能在未来成为食管癌不可获缺的治疗手段。那么，目前关于双特异性抗体的应用还存在哪些挑战？

尽管目前双特异性抗体药物的出现为多种疾病的治疗提供了更多选择，但我们也应看到双特异性抗体在生产制备及应用过程中也存在一些挑战。

首先是纯化及生产工艺，因为存在随机性和异质性，容易错配，抗体的修饰改造增加了工艺步骤及制备时间，相较于特异性单抗，双特异性抗体的随机配对可能产生一些副产物。其次是在活性研究中，2个靶点之间形成的叠加效应不同于单个靶点的活性验证，需要特定的验证方法去验证。再者是细胞毒性方面，使用双特异性抗体后，激活的免疫细胞相互调节，往往使得免疫应答中一系列效应持续运转，可能增加免疫毒副反应，但是从目前的安全性来说，我们看到卡度尼利的毒性反应并不是很明显。另外关于疗效评估体系，双特异性抗体和单特异性抗体目前都是延用RECIST和iRECIST标准，那么随着双特异性抗体药物的更多应用，是否有更合适的双特异性抗体评估体系，我们有待于进一步的探索。再者，既往双特异性抗体一直是血液肿瘤的治疗热点，目前双特异性抗体也在实体瘤治疗中进行了很多探索，我相信未来双特异性抗体在不同实体瘤领域也将获得突破。从我们今年在食管癌领域使用卡度尼利单抗联合化疗的初步数据来看，晚期食管癌一线治疗，卡度尼利单抗联合化疗有可能是一个新的治疗标准，我们期待双特性抗体的疗效在更多临床研究中得到进一步验证。

结语

近年来，双特异性抗体卡度尼利单抗的上市是免疫治疗领域中一项突破，为ESCC患者带来了更多的治疗选择。双特异性抗体在晚期ESCC的治疗表现令人鼓舞，也可能会成为新的一线治疗标准。但我们也应注意到，作为新兴的免疫治疗手段，双特异性抗体仍需更多的临床验证来支持其更广泛的应用。

第一作者：瞿旺 subi：张博

专家简介

黄镜教授

中国医学科学院肿瘤医院肿瘤内科，消化道肿瘤病区主任

内科教研室副主任，教授，美国NCI博士后，博士生导师

北京肿瘤学会结直肠肿瘤专业委员会副主任委员

中国老年学和老年医学会肿瘤康复分会副主任委员

中国临床肿瘤学协会(CSCO) 理事

CSCO食管癌专家委员会副主任委员兼秘书长

CSCO肿瘤心脏病学专家委员会副主任委员

中国抗癌协会食管癌专业委员会常委

中国医师协会结直肠肿瘤专业委员会常委

北京市希思科临床肿瘤学研究基金会理事

学术成果：作为全国多中心临床研究牵头人开展了包括PD-1抗体、PD-L1抗体、靶向药物MIL93、化疗药物的脂质体新剂型LY01610和LY01616、溶瘤病毒OH2及PD-1/CD47双抗等多种新药的全国多中心注册研究，涉及新药的1、2和3期临床研究，取得了多个新药的上市，推动了新药在消化道肿瘤领域的探索和应用

作为第一作者或通讯作者在Lancet Oncology, Nature medicine等国际一流杂志发表了高水平论文，其中发表的食管癌免疫治疗相关论文分别为ESI高被引论文，和被引大于100次的学术论文

瞿望教授

中国医学科学院肿瘤医院内科

主治医师，医学博士

毕业于清华大学医学部、北京协和医学院、临床医学八年制专业

从事肿瘤内科临床工作，致力于消化道肿瘤综合治疗和个体化治疗研究

张博教授

中国医学科学院肿瘤医院，副主任医师

北京协和医学院临床医学八年制博士

国家癌症中心国家肿瘤质控中心胃癌质控专家委员会委员兼秘书

中国临床肿瘤学会（CSCO）肿瘤心脏病学专家委员会委员

2019年获得美国临床肿瘤学会（ASCO）年会摘要投稿优秀奖（Merit Award）