苏州大学程亮团队Trends in Immunology综述丨癌症声-免疫疗法的兴起
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新兴的“声-免疫治疗”为癌症治疗提供了一种可控且高效的方法。近日，苏州大学程亮团队在Cell Press细胞出版社旗下期刊Trends in Immunology发表了题为 “The emergence of cancer sono-immunotherapy”的综述文章，回顾了超声激活癌症免疫治疗的进展，总结了目前存在的局限性和潜在的发展趋势，不仅为“声-免疫治疗”在癌症治疗中提供了新的思路，并有助于该治疗方式在其他疾病治疗领域的应用拓展。
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1. 声-免疫治疗：肿瘤免疫治疗的新策略
癌症免疫疗法已经逐渐进入临床。已批准的免疫疗法数量正在增长，典型的例子包括过继细胞转移和免疫检查点阻断疗法。然而，这些策略的反应率有限、疗效不一，并可能导致一些免疫相关不良事件。近年来，多种抗肿瘤治疗已被证明可以调节免疫反应并增效免疫治疗。为了提高治疗精准度并降低副作用，需要发展实行可控、精准的治疗策略。超声波在一定条件下可聚焦于深部实体肿瘤，实现高效治疗，同时可启动后续免疫反应。自2010年以来，基于超声的治疗策略已经取得了显著进展，并结合了超声响应性生物材料的应用，以此实现激活并放大免疫治疗。这种结合医学超声和免疫疗法的治疗模式，被称为“声-免疫治疗”。
▲图1声-免疫疗法作为一种癌症治疗的新策略。
2. 声-免疫调节
当超声与组织相互作用时一部分会产生热效应，在温度较高时可触发肿瘤消融，诱导病灶区细胞坏死、凋亡和免疫原性细胞死亡，释放肿瘤碎片以刺激免疫系统。同时，超声介导的轻度热疗可以增强血管通透性，改善免疫细胞浸润。这种热疗也可以促进血液和淋巴流动，从而提高免疫调节剂的递送效率。当改变超声相关参数时，超声波还可以产生非热效应。其中，空化效应是一类重要的非热现象，可诱导细胞坏死，破坏肿瘤组织，并触发肿瘤相关抗原和危险相关分子模式的释放，最终激活免疫反应。此外，肿瘤内异常血管的通透性可以通过空化效应以及其他机械力（如机械剪切应力）来增强。在空化核（如微泡）的辅助下，空化效应还可以改变部分免疫细胞的功能，促进抗肿瘤免疫。
3. 声-免疫治疗策略
超声可以在一定程度上调节肿瘤免疫微环境。然而，其在单独作用时难以完全抑制肿瘤的进展和转移。结合材料科学和生物工程技术，超声波的应用潜力得到了快速扩展。通过开发超声敏感的生物材料、细菌或者细胞，可以实现高效的声-免疫治疗。早期发展出利用超声响应型材料作为载体，通过超声控制免疫调节剂的释放，由此提高治疗效果并减少对正常组织的损伤。近年来，由于声动力治疗和声敏剂的发展，越来越多的声动力-免疫治疗被报道，通过产生细胞毒性的活性氧杀伤肿瘤细胞，从而增强免疫系统对肿瘤的免疫应答。这些策略可以归纳为：发展声敏剂与免疫调节剂共递送系统、发展具有免疫活性的声敏剂、以及联合免疫检查点阻断治疗三种策略。此外，在基因工程的介入下，一些能够响应超声热效应或非热效应的细菌或细胞被开发出来，实现高效、精准的细菌免疫治疗或细胞免疫治疗。
4. 声-免疫治疗的局限性
在取得了一些进展进入临床转化的同时，声-免疫治疗仍然存在一定的局限性。一些超声治疗过程的机制尚不清楚，未来有必要在细胞及分子水平上扩大对其机制和相互作用的研究，以优化超声治疗的参数，发展新型声-免疫治疗策略。此外，声-免疫治疗存在一定的风险，需要优化设备并制定精确的安全指南。与此同时，超声响应性的生物材料也可能存在固有的问题（如声敏剂的光毒性问题）。因此，系统的毒性研究对声-免疫治疗的安全性评估至关重要，将有助于未来的临床转化。
5. 结束语
医学超声正在获得越来越多的关注。鉴于目前的发展趋势，希望声-免疫相关治疗能够在作用机制研究、策略的有效性和安全性、免疫药物的剂量和安全性等方面取得突破；计算模拟将有助于探索声-免疫过程，提供新的见解，也是未来的研究方向之一。此外，可以改进肿瘤或动物模型的类型、给药方式等参数，以验证声-免疫治疗的更多优势。
值得注意的是，声-免疫策略的应用范围不仅仅局限于癌症治疗，还包括细菌感染、骨科疾病、过敏反应和中枢神经系统疾病。更好地了解声学治疗对免疫系统的影响有助于拓展声-免疫治疗的临床应用。
苏州大学与蒙纳士大学联合培养博士生杨雨琦为该论文第一作者，苏州大学程亮教授为通讯作者。这项工作获得国家重点研发计划、国家自然科学基金等基金项目的资助。
本文参考文献（上线划动查看）
1. Miller, D.L. et al. (2012) Overview of therapeutic ultrasound applications and safety considerations. J. Ultrasound Med. 31, 623-634
2. Chao, Y. and Liu, Z. (2023) Biomaterials tools to modulate the tumour microenvironment in immunotherapy. Nat. Rev. Bioeng. 1, 125-138
3. Li, X. et al. (2022) Cancer immunotherapy based on image-guided STING activation by nucleotide nanocomplex-decorated ultrasound microbubbles. Nat. Nanotechnol. 17, 891-899
4. Xu, J. et al. (2020) A general strategy towards personalized nanovaccines based on fluoropolymers for post-surgical cancer immunotherapy. Nat. Nanotechnol. 15, 1043-1052
5. Yue, W. et al. (2019) Checkpoint blockade and nanosonosensitizer-augmented noninvasive sonodynamic therapy combination reduces tumour growth and metastases in mice. Nat. Commun. 10, 2025
6. Li, J. et al. (2022) Precision cancer sono-immunotherapy using deep-tissue activatable semiconducting polymer immunomodulatory nanoparticles. Nat. Commun. 13, 4032
7. Chen, Y. et al. (2022) Spatiotemporal control of engineered bacteria to express interferon-γ by focused ultrasound for tumor immunotherapy. Nat. Commun. 13, 4468
8. Wu, Y. et al. (2021) Control of the activity of CAR-T cells within tumours via focused ultrasound. Nat. Biomed. Eng. 5, 1336-1347
论文作者介绍
程亮
教授
程亮 教授 2012年苏州大学获得博士学位，之后留校工作被聘为讲师。2014年7月晋升为副教授，2017年8月晋升为研究员，2019年11月晋升为特聘教授。2015年~2016年在美国威斯康辛大学-麦迪逊分校访学交流学习。近年来从材料科学领域出发，结合多学科交叉研究的优势，在纳米生物医学等领域从事科学研究，构建了多种生物活性无机材料。利用其独特的光、电、磁、声、催化等性质，发展了可快速代谢的材料用于肿瘤高效治疗；探索了生物材料降解的活性产物（金属离子、气体）在肿瘤微环境调控和金属离子增效免疫治疗的独特效应及相关机制；提出了生物活性材料增效介入栓塞治疗的概念并用于初步临床应用研究。
相关论文信息
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▌论文标题：
The emergence of cancer sono-immunotherapy
▌论文网址：
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S147149062400125X
▌DOI：
https://doi.org/10.1016/j.it.2024.06.001
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