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还记得2014年在社交平台上流行一时的冰桶挑战吗，这次事件可能是大众离被俗称为渐冻人症的肌萎缩侧索硬化（ALS）最近的一次。ALS是一种侵害运动神经元，导致全身各处肌肉逐渐萎缩的神经系统疾病，目前该疾病的全球患病率约为5.2/10万。根据美国ALS协会统计，ALS患者中大部分在发病后的1~5年内就会死亡，生存率甚至低于癌症。著名的物理学家霍金先生在21岁时罹患ALS，全身瘫痪，不能言语，唯一能动的地方只有两只眼睛和三根手指。渐冻症的发病过程随时间推移由局部蔓延到全身，最初可能只是手无法握筷，随后患者的腿部和手部肌肉开始出现萎缩，逐渐丧失工作能力和生活自理能力，久而久之，言语障碍以及消化道肌肉机能异常造成进食困难。最后，呼吸系统的肌肉开始萎缩，患者呼吸能力逐步衰退，极易因呼吸衰竭死亡。
ALS的发病机制至今仍扑朔迷离，美国西达赛奈医疗中心（CEDARS-SINAI Medical Center）神经科学与医学中心主任、神经病学教授与医学中心主任Robert Baloh博士指出，约有10％的ALS患者表现出遗传性发病特征，而另外的90％的患者是散发性的。C9orf72基因是遗传性ALS最常见的致病原因；对于散发性ALS，毒物接触、病毒感染、自身免疫功能异常都是已知的致病因子，但发病机理尚不明确。综上所述，关于ALS是如何发病的人类依然知之甚少。长期以来针对ALS并无特效治疗药物，临床上ALS治疗方法还是以改善患者的生活质量、延缓疾病进展为主，包括通过药物改善神经功能、营养、康复理疗以及心理支持治疗等一系列综合的治疗方案。受益于近年来细胞、基因疗法的发展热潮，ALS的治疗有望迎来转机，二者从根本上遏制ALS发病进程的原理概述如下：基因治疗应用基因工程技术将正常基因引入患者细胞内，以纠正ALS的致病基因。纠正的途径既可以是原位修复有缺陷的基因，也可以是用有功能的正常基因转入细胞基因组的某一部位，以替代缺陷基因来发挥作用。干细胞疗法可以变成机体所需的细胞，替代受损的运动神经元细胞，并具有原来运动神经元细胞的功能特性，恢复神经功能，增加肌肉力量，降低肌张力，改善语言和吞咽能力。截至当前全球获批用于治疗ALS的药物有两款，分别是利鲁唑（Riluzole）和依达拉奉（Edaravone）。依拉达奉于2017年上市，利鲁唑更是在90年代就已获批应用于临床。据不完全统计，目前 ALS在研药物管线共有440个（注：同一药物在不同国家或不同开发公司进展会被记为多条管线，在研状态包括发现、临床前、临床、1期、2期、3期），其中进入1期临床试验的管线28个，2期临床试验的管线91个，3期临床试验的管线32个。剔除同一药物的重复管线后，ALS在研药物数量最多的三个类型是小分子药物（166）、基因疗法/基因编辑（23）、细胞疗法（18）。以下列出了所有药物的类型分布以及基因疗法、基因编辑药物详情。
据不完全统计，2021年30家新获融资的公司正在开发ALS药物，涉及总金额约为13.65亿美元，共计34起融资事件。B轮（13起）、A轮（9起）、A轮前（7起）为融资事件数量排名前三的轮次。
而按照公司所在国家分类，美国（18起）、中国（10起）、英国（2起）、荷兰（2起）融资事件数量最多；以金额排名，美国、中国、英国位居前三。
在30家2021年获融资的开发ALS药物公司中，分析它们治疗ALS药物的类型后发现，小分子药物所占比重为40%，细胞疗法27%，基因疗法、基因编辑20%，这三种类型覆盖了约90%的ALS药物，其他新型疗法如单抗、反义寡核苷酸也正在涌现。
最新融资：C轮，1.35亿美元，2021-07-20Amylyx Pharmaceuticals（以下简称“Amylyx”）是一家总部位于马萨诸塞州剑桥的制药公司，致力于开发神经退行性疾病的潜在疗法。该公司目前正在探索AMX0035（苯基丁酸钠/牛磺二醇）作为ALS、阿尔茨海默病和Wolfram综合征的治疗选择的潜力。针对ALS这一适应症，Amylyx目前正分别于加拿大、美国、欧洲开展三项临床试验。▲AMX0035临床试验进展（图片来源：Amylyx官网）- CENTAUR (NCT03127514) 是一项2期多中心试验，包括美国的137名参与者，并评估了AMX0035在ALS中的安全性和有效性。该试验于2019年完成并显示出积极的结果。
- PHOENIX (NCT05021536) 是一项在美国和欧洲70多个地点进行的3期随机安慰剂对照试验，旨在评估AMX0035在ALS中的安全性和有效性。该试验的招募工作正在进行中。
2021年12月29日，美国FDA宣布接受和优先审查AMX0035用于治疗ALS的新药申请 (NDA)，这项申请是基于CENTAUR试验的数据，这是一项在25个临床试验中心进行的随机、双盲、安慰剂对照的2期临床试验，评估了137名ALS患者。在这项试验中，接受AMX0035的参与者在6个月随机阶段结束时表现出统计学上显著降低的临床衰退。Scribe Therapeutics成立于2018年，总部位于美国加利福尼亚州，是一家开发和设计CRISPR基因编辑技术的分子工程公司。Scribe Therapeutics的evergreen工程平台致力于设计和开发用于人体治疗的定制CRISPR分子。Scribe Therapeutics已将自然界中发现的CRISPR酶工程化为数百万个具有理想治疗属性的新型变异体，以实现高效特异性的体内疗法。公司的首个CRISPR技术X-Editing (XE)提供了更大的编辑活性、特异性和可传递性。Scribe Therapeutics与渤健（Biogen）合作开发和商业化基于CRISPR的疗法，以解决导致ALS的潜在遗传病因。Scribe Therapeutics由Benjamin Oakes先生、Brett Staahl先生、David Savage先生和2020年诺贝尔奖获得者以及CRISPR的共同发明者Jennifer Doudna教授共同创立。最新融资：9800万美元，B轮，2021-12-16维智基因（Verge Genomics）总部位于美国旧金山，致力于运用机器学习、神经科学和实验生物学等专业领域技术，加速药物研发进程。维智基因开发的“all-in-human”平台基于多种神经退行性疾病患者大脑转录组（transcriptomes）数据集。通过使用AI“无偏倚”（unbiased）的算法，这一平台能够在根据基因特征细分的患者群体中，提供与创新疾病因果机制相关的洞见，以发现复杂疾病的治疗靶标。比如，神经系统疾病是由许多基因之间复杂的相互作用引起的，因为只针对一个基因进行研究，之前许多药物发现都失败了。而Verge的机器算法平台能够绘制出引起疾病的数百个基因，然后找到靶向所有基因的药物。2021年7月，该公司宣布与礼来（Lilly）达成潜在金额为7.06亿美元的合作，利用其平台开发ALS的新疗法。维智基因重点聚焦三种存在大量未满足需求的神经退行性疾病：ALS、帕金森和额颞叶痴呆(FTD)，官网已披露6款在研管线，3款针对ALS的两个不同靶标并且进度最快的已递交IND申请。霍德生物成立于2017年1月，总部位于中国浙江，是一家初创公司，旨在为全球患者提供稳定、安全、有效和可负担的人诱导多能干细胞（iPSC）细胞治疗产品。霍德生物的技术团队核心成员在美国约翰霍普金斯大学（The Johns Hopkins University）经过多年研究，建立了一种全新的人神经干细胞以及神经元的培养方法。公司的核心技术之一为自主研发的RONA 2.0神经分化技术。从多能干细胞分化获得的FOXG1阳性神经前体细胞具有高产量、高纯度、高稳定性等优势，在体内可分化为高成熟度的多种功能性神经细胞，并可观察到这些细胞逐渐整合进中风动物模型的神经网络，实现真正意义上的功能性细胞替代。▲霍德生物部分在研产品管线 （图片来源：霍德生物官网）霍德生物目前共有9条针对中枢神经系统疾病的在研管线，脊髓神经前体细胞hNPC-02拟用于治疗ALS。该公司先导产品hNPC01是一款治疗中风和脑损伤等疾病的人前脑神经前体细胞产品，即将进入新药临床试验（IND）申请和后续的临床试验。已开展的动物实验初步表明，移植的人前脑神经前体细胞大部分能够分化成功能性神经细胞，并且能与远端的大鼠神经元形成新的功能连接。最新融资：Pre-A轮，近亿元，2021-09-08士泽生物成立于2021年5月，总部位于中国上海，是一家专注于开发干细胞疗法的生物医药公司，致力于为帕金森病等一系列尚无临床解决方案的重大退行性疾病提供规模化、低成本的干细胞治疗方案。士泽生物已能够实现快速、高效的将体细胞重编程为多能干细胞、高效建立基因改造的多能干细胞系、快速、高效的诱导人多能干细胞分化为神经元（胶质细胞和其他功能的细胞类型）、以及体外高效、稳定的制备不同脑区特化的人类神经胶质细胞和其他功能细胞类型；通过构建临床前疾病动物模型进行细胞药物的安全性和有效性研究。士泽生物将这些技术应用于细胞移植替代人体内功能损伤或退化的细胞替代性治疗手段以解决人类重大疾病。士泽生物的核心团队来自于北京大学、清华大学、哈佛大学（Harvard University）、加利福尼亚大学（University of California）等高校或研究机构，核心团队成员在“干细胞+基因”方向平均从业十年。
▲士泽生物部分在研产品管线 （图片来源：士泽生物官网）从士泽生物官网获悉，该公司拥有6个在研药物，均为多能干细胞来源的特定细胞类型，其中XS-002的用途为治疗ALS，2款多巴胺能神经前体细胞用于治疗帕金森。最新融资：A轮，8000万美元，2021-12-02AviadoBio成立于2019年，总部位于英国伦敦，是一家专注于为神经退行性疾病患者开发基因治疗药物的生物医药公司。AviadoBio独特的平台将新一代基因治疗设计与深厚的神经科学专业知识和一种新型的神经解剖学主导的药物递送方法相结合。AviadoBio由Christopher Shaw教授、Youn Bok Lee博士和Do Young Lee博士共同创立。AviadoBio的技术是在英国伦敦大学国王学院（King's College London's Institute）神经遗传学Christopher Shaw教授的实验室中开发的。▲AviadoBio在研产品管线（图片来源：AviadoBio官网）AviadoBio唯一已公布的在研产品AVB-PGRN属于一次性腺相关病毒 (AAV) 基因疗法，用于治疗颗粒蛋白前体(GRN)基因突变的额颞叶痴呆(FTD)患者。AVB-PGRN旨在通过在整个中枢神经系统中传递GRN基因的功能拷贝以恢复正常的颗粒蛋白前体水平来减缓或阻止疾病进展。AVB-PGRN在丘脑内给药，通过利用大脑的神经元网络来最大化生物分布，从而促进病毒载体和颗粒蛋白前体的运输。据官网信息，另有两个适应症为ALS、FTD的未公开项目正处于早期开发阶段。该公司认为，ALS和FTD在遗传驱动、疾病机制和病理学方面具有高度相似性。
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